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심방세동 환자에서 비타민K 비의존성 경구 항응고제(Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant, 이하 NOAC)는 뇌졸중 예방을 위해서 비타민K 길항제 (vitamin K antagonist oral anticoagulant, 이하 VKA) 보다 더 선호되고 많이 사용되고 있다. NOAC은 현재 4종류가 국내에서 사용되고 있으며, 직접적으로 factor Xa를 억제하는 아픽사반, 에독사반, 리바록사반과 직접적으로 트롬빈을 억제하는 다비가트란이 있다.
NOAC은 안전성 대비 효과가 좋으며, 정기적 항응고 모니터링이 필요치 않은 예측 가능한 항응고 효과를 가지고 있다. 적절한 NOAC 사용을 위해서 이번에 대한부정맥학회는 최신 지견 및 진료 지침을 종합하여 NOAC 처방에 대한 진료 지침을 개발하였다. 1) NOAC의 대상 환자 및 용량, 2) NOAC 처방의 시작과 유지 시 주의할 점, 3) 약동학 및 약제간의 상호작용, 4) 혈장 농도의 측정, 5) NOAC 복용 중 출혈의 대체, 6) 응급 수술, 7) 계획된 수술/시술 전후 NOAC 복용 방법에 대한 지침, 8) 관상동맥질환, 9) 동율동전환, 10) 급성 뇌졸중, 그리고 11) 특정 질환 12) 와파린에서의 용량 조정에 대한 최신 지견을 소개하고자 한다.

1. NOAC의 적응증과 용량 / 11
2. NOAC을 사용하는 환자의 약제 시작 및 추적 관찰 계획 / 20
3. NOAC의 약동학과 약제 간 상호작용 / 27
4. NOAC의 혈장 농도 측정: 기술적인 접근, 적응증 주의할 점 / 39
5. NOAC 복용 중 발생한 출혈 관리 / 42
6. 응급 수술이 필요한 환자 / 49
7. 침습적 시술, 수술, 전극도자 절제술이 계획되어 있는 환자 / 52
8. 관상동맥질환이 동반된 심방세동 환자 / 62
9. NOAC 치료 환자의 심장율동전환 / 70
10. NOAC 복용 중 급성 뇌졸중이 발생한 심방세동 환자 / 73
11. 특정 질환에서의 NOAC / 81
12. 비타민K 길항제의 용량 조정 최적화 / 99

REFERENCES / 100
별첨 1. 자렐토나 릭시아나를 복용하는 환자 관리 카드 / 135
별첨 2. 다비가트란이나 아픽사반을 복용하는 환자 관리 카드 / 137

1. NOAC의 적응증과 용량
1.1. NOAC의 적응증
현재 국내외에서 사용되는 NOAC은 비판막성 심방세동에서 뇌졸중 예방을 위하여 허가되어 있다. 대부분의 제품은 초기 3상 무작위 임상시험에서 사용된 CHADS2 점수에 따라 허가되었는데 최근 발표된 국내외 가이드라인은 CHADS2 점수 대신 CHA2DS2-VASc 점수가 사용되어서 NOAC 적응증도 CHA2DS2-VASc 점수를 바탕으로 제시되고 있다. 혼동을 피하기 위해 ‘비판막성’이라는 용어 사용은 권장하지 않으며, ‘비판막성 심방세동’이라는 용어가 사용될 때는 기계판막이나 또는 중등도 이상 승모판 협착증(보통 류마티스 원인)이 제외된 심방세동을 의미한다.
1.1.1. 뇌졸중 위험도에 따른 NOAC의 적응증과 출혈 위험도의 평가
심방세동 환자의 뇌졸중 발생 위험도를 평가하는 방법으로는 CHA2DS2-VASc 점수가 가장 많이 사용된다 (표 1). CHA2DS2-VASc점수는 뇌졸중 고위험군를 예측하기보다는 뇌졸중 위험이 낮은 환자(CHA2DS2-VASc 0점 남성 또는 1점 여성)를 찾아내는데 다른 뇌졸중 점수에 비교해서 더욱 우수하다 따라서, 현재 진료 지침은 성별을 제외한 1개 이상의 위험인자를 갖고 있는 환자에서 장기간 항응고제 사용을 고려하고 있다(class IIa). 특히 CHA2DS2-VASc 점수가 2점 이상인 남성 또는 3점 이상인 여성 심방세동 환자에게 뇌경색 예방을 위해서 경구 항응고제 치료를 강력히 권장하고 있다(class I, level of evidence B). 하지만 아쉽게도 아직 국내 보험은 CHA2DS2-VASc 점수가 2점 이상인 경우 급여가 이루어지고 있어서 CHA2DS2-VASc 점수가 1점인 중등도 남성에서는 급여가 안 되는 제한점이 있다.
항응고 치료를 시작할 때는 출혈 위험인자에 대한 평가도 수행해야 하며, 출혈 위험도 예측에는 HAS-BLED 점수가 널리 사용된다(표 2). HAS-BLED 점수제는 출혈 저위험군(HAS-BLED 점수 0-2)을 선별하는데 우수하다. 3점 이상인 환자는 출혈 고위험군으로 분류하여 자주 추적 관찰하며 출혈 위험인자를 재평가하고 관리해야 한다. 항응고 치료를 하여 뇌졸중을 예방함으로써 얻을 수 있는 임상적 이익이 훨씬 크기 때문에, 출혈 위험도 점수가 높다고 하여 항응고치료를 중단하지 않는다(그림 1).

1.1.2. 동반 질환에 따른 NOAC의 적응증과 금기증표 3. 심방세동 환자에서 NOAC의 적응증과 금기증
중요한 NOAC 3상 임상시험에서 중증도 이상 류마티스 승모판 협착증을 동반한 심방세동은 제외 기준이었다. 그러나 NOAC이 류마티스 승모판 협착증 환자에서 와파린에 비하여 덜 효과적이고 와파린과 상이한 결과를 나타낼 것이라는 임상 연구는 없다. 국내 후향적 관찰 연구에서 NOAC은 와파린 대비 유사한 결과를 보이기도 하였다. 류마티스성 심질환 환자에서 와파린, 리바록사반 또는 아스피린의 사용을 비교하는 INVICTUS 연구(NCT02832531)가 진행 중이다. 이러한 연구와 추가 연구가 완료될 때까지 증등도 이상의 승모판 협착증 환자에서 표준 치료는 와파린이다. 하지만 와파린 치료가 정말로 불가능한 경우, 예를 들어 모니터링 수단이 없는 경우나 안정적인 INR(International normalized ratio)을 유지할 수 없는 경우에 NOAC은 환자의 사전 동의를 획득한 후 신중하게 고려할 수 있는 옵션이 될 수 있다.
기계 판막 치환술을 시행한 심방세동 환자에서 NOAC의 사용은 금기에 해당한다.
조직 판막 치환술을 받았거나 판막 성형술을 받았으며 심방세동이 있는 환자에서 적절한 경구항응고제 선택은 쉽지 않다. 리바록사반은 심방세동 또는 조동이 있고 조직 판막이 있는 환자 1,005명을 대상으로 12개월에 사망, 주요 심혈관 사건 또는 주요 출혈의 결합 종료점까지의 평균 시간에 대해 와파린보다 비열등성을 입증하였다. 에독사반은 와파린과 비교하여 비열등성을 입증하였다. 따라서 NOAC은 조직판막치환술 8-12주 후 발생한 심방세동 환자에서 사용할 수 있는 약제 중 하나이다.
반면, 퇴행성 판막 심장질환 환자는 3상 임상시험에 다양하게 포함되어 있으며, 그리고 NOAC은 판막 질환이 있는 환자와 그렇지 않은 환자에서 와파린에 비해 상대적인 효능과 안전성을 입증했다. 따라서 NOAC은 심방세동 및 대부분의 판막 심장 질환 환자에서 사용할 수 있다(표 3). 경피적 대동맥 판막 시술(TAVI) 이후 환자에서 최근 에독사반 연구(ENVISAE- TAVI AF)는 복합 주요 임상사 결과(모든 사망원인, 심근경색, 뇌경색, 전색 색전증, 판막 혈전증, 주요 출혈)에서 와파린 대비 비열등성을 입증하였다. 주요 출혈 사건 중 위장관 출혈은 에독사반이 와파린 대비 안전성에 대한 비열등성을 입증하지는 못하였지만 항혈소판제를 병용하지 않거나 30mg으로 용량 조절한 군에서는 위장관 출혈이 증가하지 않았다. 아픽사반은 표준치료군 (항혈소판제군)과 비교하여 주요 심혈관 및 출혈 사건에 우월성은 입증하지 못하였지만 수치적으로 낮은 빈도를 나타냈으며 안전성에 있어 추가적인 출혈 사건도 발생시키지 않았다. 이러한 연구를 근거로 할 때 TAVI환자에서도 NOAC의 사용을 고려할 수 있을 것이다.
폐쇄성 및 비폐쇄성 비후성 심근병증(hypertrophic cardiomyopathy, HCM) 환자에서 심방세동은 높은 비율로 혈전색전증과 관련이 있다. 무작위 임상 연구가 없음에도 불구하고 국내에서 이루어진 연구 결과들은 NOAC이 비후성 심근병증 환자에서 안전하고 효과적일 수 있음을 제안하였다. 실제로 비후성 심근병증 환자에서 NOAC이 와파린보다 열등할 의학적 근거는 다. 반대로 비후성 심근병에 동반된 심방세동은 좌심실 구혈율이 유지된 심부전 환자에서의 심방세동과 많은 유사점을 공유하며 NOAC 치료는 와파린보다 열등하지 않았다. 더욱이 NOAC은 다른 고위험군(예: CHA2DS2-VASc 점수가 높은 환자군)에서도 와파린에 비해 일관적인 효과를 보여준다. 따라서 비후성 심근병증 환자는 NOAC 치료에 적합할 수 있다.