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“유전성 망막질환을 체계적으로 정리한 국내 최초의 책”
다양한 유전성 망막질환에 대한 최신 정보와 그 지식을 의사, 연구자, 환자와 가족이 공유한다.

유전성 망막질환은 하나의 단일 질환이 아니라 원인이 다른 여러 가지 희귀질환이 합쳐진 증후군이다. 망막색소변성을 예로 들면 현재 80개 이상의 원인 유전자가 밝혀졌고, 돌연변이는 4,000여 개에 육박한다. 그러므로 병의 양상이나 예후도 원인 유전자에 따라서 차이가 있고 유전자치료도 다를 수밖에 없다. 한편 여러 가지 다른 원인 유전자와 임상양상에도 불구하고 유전성 망막질환은 망막 시각세포의 변성이라는 공통적인 병인을 가지고 있으므로, 항산화제치료, 인공망막, 줄기세포치료 등은 돌연변이의 차이와 관계없이 적용될 수 있다. 유전학적 검사 방법의 발전에 힘입어 돌연변이 유전자를 발견할 가능성은 과거 10% 미만에서 현재 60% 이상으로 증가하였다. 왜 이러한 변성이 왔는지 그 원인 돌연변이를 정확하게 말할 가능성이 커진 것이다. 이 책은 총론을 앞에 두고 망막색소변성, 황반이상증, 맥락막 및 유리체 질환으로 구분하여 최근 규명된 병인과 원인 유전자에 관해 설명하고 있다. 줄기세포치료와 유전자치료 등에 대해서도 새로운 지식을 추가하였다.

개정판 머리말
머리말

PART I. 유전성 망막질환의 총론

▶ 1. 희귀질환의 유전자 분석(Genetic Analysis of Rare Diseases) _ 박웅양
1. 환자의 시료
2. 분석단계
3. 멘델 유전성 질환에서 새로운 질환유전자의 탐색

▶ 2. 유전성 망막질환의 이해를 위한 유전학적 기초(Genetic Bases for Inherited Retinal Diseases) _ 윤창기
1. 인간유전학의 기초 개념
2. 인간유전체(Humangenome)

▶ 3. 망막질환의 분자유전학(Molecular Genetics of Retinal Diseases) _ 우세준
1. 유전자 연구가 왜 중요한가?
2. 망막질환과 연관된 유전자를 찾는 테크닉과 전술
3. 유전자 기능 분석 방법
4. 망막질환의 분자유전학적 양상과 임상양상 간의 관련성
5. 질환을 초래하는 원인 유전자 이상과 단순한 유전자 변이의 구분
6. 현재까지 알려진 안과 유전자 이상의 현황
7. 안과에서 유전학 연구의 미래와 적응 방향

▶ 4. 망막변성의 기전(Pathogenic Mechanisms of Retinal Degeneration) _ 김성우 · 유형곤
1. 병리조직학적인 변화
2. 망막변성의 분자유전학
3. 망막신경세포의 아포토시스
4. 산화적 손상과 망막변성
5. 망막혈관 변화와 망막변성

▶ 5. 전기생리학적 검사(Electrophysiologic Tests) _ 유영주
1. 망막전위도(Electroretinogram, ERG)
2. 안구전위도(Electrooculogram, EOG)
3. 다국소망막전위도(Multifocal electroretinogram, mfERG)
4. 문양망막전위도(Pattern electroretinogram, PERG)
5. 시유발전위(Visual evoked potential, VEP)

▶ 6. 유전성 망막질환의 치료(Conventional Treatment Modalities) _ 조영준
1. 광학적 방법
2. 수술적 방법: 백내장 치료
3. 보조제 및 식이적 방법
4. 재활치료

▶ 7. 유전자치료(Gene Therapy) _ 박태관
1. Vectorology
2. 임상연구
3. 전 임상연구

▶ 8. 줄기세포치료(Stem Cell Therapy) _ 박정현
1. 서론
2. 태아망막이식
3. 성체줄기세포
4. 배아줄기세포로부터의 망막세포 분화
5. 유도만능줄기세포로부터 망막세포로의 분화
6. 배아줄기세포로부터 시각세포(photoreceptor) 분화
7. 삼차원 망막조직으로의 분화
8. 성장 인자 분비를 이용한 치료
9. 망막변성질환에서 줄기세포치료의 임상시험
10. 요약

▶ 9. 신경보호(Neuroprotection) _ 이지은
1. 신경영양 인자(Neurotrophic factor)
2. 항산화제(Antioxidants)
3. 작은 분자(Small molecules)
4. 망막신경절세포와 녹내장
5. 망막변성에서 신경보호 치료의 과제

▶ 10. 유전상담(Genetic Counseling) _ 이주용 · 유형곤
1. 유전상담의 중요성
2. 유전상담의 원칙
3. 가족계획 및 산전진단
4. 환자 지원 단체

PART II. 망막색소변성 및 유사 질환

▶ 11. 망막색소변성의 유전학(Genetics of Retinitis Pigmentosa) _ 마대중 · 김신우
1. 망막색소변성의 분류
2. 상염색체우성유전 망막색소변성과 관련된 유전자
3. 상염색체열성유전 망막색소변성과 관련된 유전자
4. X-연관 망막색소변성과 관련된 유전자
5. 망막색소변성 관련 유전자들의 기능적 분류
6. 유전상담

▶ 12. 망막색소변성의 진단 및 임상양상(Diagnosis and Clinical Characteristics of Retinitis Pigmentosa) _ 박동호 · 유형곤
1. 원인
2. 증상
3. 검사소견
4. 분류
5. 감별진단
6. 치료
7. 요약

▶ 13. 증후군성 망막색소변성(Syndromic Retinitis Pigmentosa) _ 최경식
1. 어셔 증후군
2. 그 외 증후군

▶ 14. 망막색소변성의 치료(Treatment of Retinitis Pigmentosa) _ 박성표
1. 다각적 치료 원칙
2. 합병증 치료
3. 보조제치료
4. 생활습관 개선
5. 망막이식
6. 인공망막
7. 유전자치료
8. 줄기세포치료
9. 신경성장 인자

▶ 15. 레버선천흑암시(Leber Congenital Amaurosis) _ 문상웅
1. 임상양상
2. 시력 및 망막의 병변
3. 동반되는 안구 이상
4. 동반되는 안구 이외의 이상
5. 비슷한 임상양상을 보이는 안구질환들
6. 비슷한 임상양상을 보이는 전신질환들
7. 망막의 기능과 구조
8. 유전자 돌연변이
9. 발생기전
10. 레버선천흑암시에 대한 실험적 유전자치료
11. 전망

▶ 16. 선천비진행성야맹증(Congenital Stationary Night Blindness) _ 조범주
1. 분류
2. 정상 안저를 가지는 선천비진행성야맹증
3. 비정상 안저를 가지는 선천비진행성야맹증

PART III. 황반부를 주로 침범하는 유전성 망막질환

▶ 17. 노른자모양이상증(Vitelliform Macular Dystrophy) _ 김태완
1. 배경
2. 분자유전학적 병인
3. 임상양상
4. 기능검사
5. 감별진단
6. 치료

▶ 18. 스타가르트 병(Stargardt Macular Dystrophy) _ 오재령
1. 스타가르트 병 연구의 역사
2. 증상
3. 안저소견
4. 형광안저혈관조영
5. 빛간섭단층촬영
6. 자가형광안저촬영
7. 시기능 검사
8. 유전
9. 치료

▶ 19. X-연관 망막층간분리증(X-linked Retinoschisis) _ 박동호
1. 임상양상
2. 원인 유전자 및 단백
3. 빛간섭단층촬영
4. 전기생리검사
5. 감별진단
6. 치료

▶ 20. 원뿔세포이상증, 원뿔-막대세포이상증(Cone Dystrophy, Cone-rod Dystrophy) _ 송수정
1. 유전 방식 및 관련 유전자
2. 임상양상
3. 검사소견
4. 치료

▶ 21. 나이관련황반변성(Genetic Aspects of Age-related Macular Degeneration) _ 송지훈
1. 나이관련황반변성의 유전적 요인
2. 유전자 변이에 따른 치료 효과
3. 결론

▶ 22. 무늬이상증, 우성드루젠, 솔스비안저이상증 (Pattern Dystrophy, Dominant Drusen, Sorsby Fundus Dystrophy) _ 조수근
1. 황반이상증 환자에 대한 접근
2. 무늬이상증(Patterndystrophy)
3. 우성드루젠(Dominant drusen)
4. 솔스비안저이상증(Sorsbyfundusdystrophy)

▶ 23. 노스캐롤라이나 황반이상증, 혈관무늬병증 등(North Carolina Macular Dystrophy, Angioid Streak) _ 신주영
1. 노스캐롤라이나 황반이상증(North Carolina maculardystrophy, NCMD)
2. 혈관무늬병증(Angioid streak)
3. 점무늬낭포성이상증(Spotted cysticdystrophy)
4. 우성낭포성황반이상증(Dominantcystoid maculardystrophy)
5. 유창광택황반이상증(Fenestrated sheen maculardystrophy)
6. 사구체신염 2형 드루젠(Glomerulonerphitistype II and drusen)

▶ 24. 약제에 의한 황반병증(Drug-induced Maculopathy) _ 이주용
1. 하이드록시클로로퀸/클로로퀸(Hydroxychloroquine/chloroquine)
2. 타목시펜(Tamoxifen)
3. 티오리다진(Thioridazine)
4. 클로로프로마진(Chlorpromazine)
5. 칸타잔틴(Canthaxanthin)
6. 활석(Talc)
7. 로시글리타존(Rosiglitazone)
8. 라타노프로스트(Latanoprost)

PART IV. 유전성 맥락막, 유리체망막 질환

▶ 25. 범맥락막위축(Choroideremia) _ 조희윤
1. 유전
2. 임상소견
3. 조직병리학적 소견
4. 진단
5. 유전적으로 연관된 질환
6. 유전형과 표현형 간의 연관성
7. 감별진단
8. 예후
9. 치료

▶ 26. 뇌회형맥락망막위축(Gyrate Atrophy of Choroid and Retina) _ 박운철
1. 자연경과 및 임상소견
2. 생화학적 이상 및 유전
3. 감별진단
4. 치료

▶ 27. 중심원형맥락막이상증(Central Areolar Choroidal Dystrophy) _ 이선호
1. 유전
2. 발병기전
3. 임상 특징
4. 검사소견
5. 형광안저혈관조영
6. 자가형광안저촬영
7. 시기능
8. 병리-조직학적 소견
9. 감별진단

▶ 28. 비에띠결정망막병증(Bietti Crystalline Retinopathy) _ 지영석
1. 유전 및 발병기전
2. 임상양상
3. 검사소견
4. 감별진단

▶ 29. 스티클러 증후군(Stickler Syndrome) _ 김상진
1. 분류와 병인
2. 스티클러 증후군의 임상양상

▶ 30. 와그너 병, 눈송이유리체망막변성, 골드만-파브르 유리체망막변성(Wagner Syndrome, Snowflake Vitreoretinal Degeneration, Goldmann-Favre Tapetoretinal Degeneration) _ 배소현
1. 진행이중초점맥락망막위축(Progressive bifocal chorioretinal atrophy)
2. 지연시작 망막변성(Late-onset retinal degeneration)
3. 유두주위맥락막이상증(Peripapillarychorioretinal atrophy)
4. 범발맥락막이상증(Generalized choroidaldystrophy)
5. 와그너 병(Chromosome5q retinopathy: Wagner syndrome)
6. 눈송이유리체망막변성(Snowflake vitreoretinal degeneration)
7. 상염색체우성 유리체망막맥락막병증( Autosomal dominant vitreoretinochoroidopathy, ADVIRC)
8. 골드만-파브르 유리체망막변성(Enhanced S-cone syndrome, Goldmann-Favre tapetoretinal degeneration)

▶ 부록: 유전성 망막질환 관련 임상시험(Clinical Trials for Inherited Retinal Diseases) _ 김현웅
1. 줄기세포 연구
2. 유전자치료 연구
3. 신경성장촉진인자 연구
4. 영양보충 연구
5. 인공망막 이식물 연구
6. 약물치료 연구
7. 광유전학 연구

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인간게놈계획(Human Genome Project)과 대규모 게놈변이지도(HapMap) 연구 등 최근에 전 세계적으로 유전체 연구정보의 축적으로 인간유전체에 대한 정확하고 세밀한 지도가 완성되어 있다. 특히 ENCODE(the Encyclopedia of DNA Elements) 프로젝트는 각각의 유전자에 대하여 유전자 구조뿐만 아니라 전사 및 후생유전자 조절(epigenetic regulation) 등 다양한 수준에서 정확한 정보를 확인할 수 있다. 게놈 브라우저(Genome browser)를 통하여 각 염색체 위치에서 유전자의 존재, 조절 및 질환 관련 정보도 확인할 수 있다. (9쪽)

산화스트레스에 의한 시각세포 손상이 최근 rd 쥐모델에서 유전자 결함에 의한 막대세포 손상과 이차적인 원추세포 손상을 유발하는 것으로 밝혀졌다. Glutathione-S transferase나 glutathione peroxidase와 같이 산화스트레스로부터 보호하는 효소들의 결함이 rd 쥐모델에서 관찰된다. 또한 rd 쥐에서 catalase와 superoxide dismutase-2를 과발현시킨 경우 원추세포 손상이 감소한다는 것도 보고되었다. 이와 관련하여 항산화제의 보충이 망막변성의 진행을 억제하는가에 대해서도 활발한 연구가 이루어져 긍정적 결과들이 보고되고 있다. (42쪽)

망막색소상피세포와는 달리 시각세포의 이식은 망막 외핵층의 integration을 필요로 하고 기능적인 신경 연접(synapse)을 이루어야 한다. 한편으로는 신경촉진 인자를 주변 세포로 분비하여 주변 세포를 신경 연접이 없어도 지지하는 역할을 할 수 있다. 인간배아줄기세포 유래 망막전구세포가 망막변성주의 망막과 공배양했을 때 망막조직 안으로 통합(incorportation)하는 것을 관찰할 수 있었고, 시각세포의 형태를 보이며, recoverin을 발현함을 발견할 수 있었다. (93쪽)

낭포황반부종도 RP 환자에서 종종 나타나는 합병증 중의 하나이다. 빛간섭단층촬영이 널리 사용되면서 RP 환자에서 황반부종이 이전에 생각되었던 것보다 더 많다는 것이 알려졌다. 낭포황반부종은 중심시력 저하를 야기하며, 여러 치료법이 제시되고 있다. 경구용 탄산탈수효소억제제인 아세타졸아미드(acetazolamide)를 유도용량으로 500mg/day 주고 250mg/day의 용량으로 유지하는 것이 권장되고 있다. 아세타졸아미드 경구 투여로 중심 황반 두께의 감소를 유발할 수 있으며, 치료 7~15일 후 빛간섭단층촬영에서 낭포황반부종의 감소를 확인할 수 있었다. 2주가 경과한 후에도 호전이 없을 경우 치료에 반응이 없는 것으로 판단하여 중단해야 한다. (179쪽)

줄기세포치료는 아직 변성된 세포를 되살리거나 변성을 늦추는 특별한 치료 방법이 없는 망막색소상피변성에 있어서 한 가지 대안이 될 수 있다. 줄기세포는 다양한 세포로 분화할 수 있는 능력이 있어 안구 내로 이식되었을 때 신경망막이 손상된 영역으로 이주하고 증식하여 손상된 망막색소상피세포를 재건할 것이라 기대된다. 한편으로는 줄기세포가 망막세포의 역할을 대신하거나 혹은 망막 기능을 유지하는 데 필요한 신경촉진 인자(neurotrophic factor)를 생성함으로써 망막 기능을 호전시킬 수 있다고 기대하고 있다. (183쪽)

BEST1 유전자는 베스트로핀-1(bestrophin-1)이라는 단백질을 인코딩(encoding)하는데, 베스트로핀-1 단백은 망막색소상피세포(retinal pigment epithelium, RPE)의 기저측 형질막(basolateral plasma membrane)에 위치하며 칼슘에 의하여 활성화되는 염소이온통로(Ca2+ activated Cl-) 형성 및 탐식작용(phagocytosis)에 중요한 역할을 한다. 최근 연구에 의하여 베스트로핀 단백이 이온통로의 베타 서브유닛(β subunit)과 작용하여 이온통로의 활성도에 중요한 역할을 하는 것이 밝혀졌다. (220쪽)

전기생리학적 검사 결과 초기에는 막대세포, 원뿔세포반응에 경한 이상만 나타나지만 병이 진행될수록 진폭이 감소된다. 초기에는 막대세포반응이 상대적으로 더 저하된 경향을 보이지만, 후기에는 막대세포와 원뿔세포 모두 심각한 반응 저하를 보인다. 일부 환자는 30Hz 점멸반응에서 내재시간(implicit time)이 지연된 소견도 보인다. 어른이 되면 대개 망막전위도 진폭이 거의 10㎶ 이하로 소실되지만, 여과(narrow band filtering)를 통하여 1㎶ 이하의 전위라도 기록하면 환자의 남아 있는 망막 기능을 평가하는 데 도움이 될 수도 있다. (315쪽)

초기에는 야맹증을 호소할 수 있으며, 임상양상으로 근시, 가성 사시, 백내장 및 전안부 형성부전(dysgenesis)이 동반될 수 있다. 광학적으로 빈 유리체강(optically empty vitreous cavity, VCAN), 적도부 유리체망막 경계의 무혈관성 막, 후극부에서 주변부 망막까지 침범하는 망막전막을 보인다. 혈관주위 색소침착 및 혈관초(vascular sheathing)를 형성하며, 점진적으로 맥락망막위축이 진행되며, 시신경위축이 일어난다. 초기에는 대부분 황반부를 침범하지 않아 정상적인 시력을 보이나 진행되면 심한 시력 소실을 유발할 수 있다. (346쪽)

망막전구세포주입 후 12개월 동안의 기간에 만족할 만한 안정성을 입증하였고, 치료한 눈에서 치료하지 않은 눈에 비해 시력 개선의 효과도 관찰되었다. 이 결과를 토대로 2상 임상시험(NCT03073733)이 시작되었다. 이 임상시험은 망막전구세포주입술의 효과를 평가하는 것이 목적으로, 교정시력이 20/80 이하 20/800 이상인 85명의 환자를 모집하여 치료군과 대조군으로 나누어 시력, 시야, 대비 감소, 삶의 질 등을 평가하게 된다. (354쪽)