머리말 4 01 DNA, 염색체, 유전체 불안정성 14 1. DNA의 구조 15 2. 진핵생물의 염색체 구조 17 3. 동원체와 텔로미어 22 4. 유전체 23 4.1 인간 유전체의 유전자 배열은 논리적이지 않다 24 4.2 반복적인 DNA는 인간 유전체의 중요요소이다 25 4.3 레트로트랜스포존은 인간 유전체의 상당 부분을 차지한다 27 5. 유전체의 불안정성 27 5.1 일반적인 유전체 상황 28 5.2 유전체 불안정의 원인 28 5.3 신경 질환 및 신경근육 질환에서 유전체 불안정 31 5.4. 암에서 유전체 불안정 32 02 돌연변이와 돌연변이의 원인 36 1. 돌연변이 38 1.1 돌연변이는 자연적인 상태에서도 일정한 비율로 발생하고 있다 38 1.2 DNA는 가수분해와 탈아미노화에 의해 자연적 손상이 일어난다 39 2. DNA 돌연변이의 원인 41 2.1 DNA 손상의 원인 42 2.2 DNA는 알킬화, 산화 및 자외선에 의해 손상을 받는다 43 03 활성산소종(ROS) 47 1. ‘활성산소종’이란 과연 무엇인가? 49 2. 활성산소종의 생성기전 55 2.1 미토콘드리아와 활성산소종 55 2.2 활성산소종을 생성하는 세포효소반응 58 2.3 자외선과 활성산소종 59 3. 활성산소종과 DNA 손상 60 3.1 DNA 복구기작 61 04 세포분열과 다운증후군 65 1. 진핵세포의 염색체들은 상동적 쌍으로 존재한다 66 2. 세포주기 68 3. 세포주기의 조절체계 68 3.1 G1/S 체크포인트는 다시 되돌릴 수 없는 시점이다 69 3.2 G2/M 검문지점은 세포구조의 대규모 재배열을 위한 시점이다 70 3.3 사이클린과 CDK가 DNA 복제를 시작한다 70 3.4 인산화효소 억제단백질(CDKI)의 결합 72 3.5 DNA 복제에는 많은 단백질들이 관여한다 73 3.6 세포주기의 일부 세포는 세포주기에서 빠져나와 G0기로 진입할 수 있다 73 4. 유사분열 74 4.1 DNA 무결성(integrity)은 체크포인트와 복구기작의 작용으로 일어난다 75 4.2 염색체 정렬은 유사분열 방추사조립 검문지점에 의해 보증된다 75 4.3 세포질분열은 유사분열이 끝난 후에만 일어난다 76 5. 유사분열의 단계 77 6. 감수분열의 단계 77 6.1 제1감수분열 78 6.2 제2감수분열 80 7. 염색체의 변화 80 7.1 염색체 구조의 변화 82 7.2 염색체 수의 변화 83 8. 다운증후군 84 05 DNA 대사 85 1. DNA의 복제 87 1.1 원핵생물의 DNA 복제 87 1.2 진핵생물의 DNA 복제 89 1.3 DNA 중합효소는 DNA 복제의 주효소이다 90 1.4 DNA 복제에는 여러 종류 단백질들이 필요하다 91 1.5 헬리카제는 새로운 DNA 합성을 위하여 DNA를 풀어서 주형가닥을 노출시킨다 92 1.6 RNA 프라이머는 DNA 중합효소가 새로운 DNA 가닥을 합성하기 위한 시작점을 제공한다 93 1.7 DNA 복제는 매우 정확하다 93 1.8 DNA 중합효소의 종류는 다양하다 94 1.9 텔로머레이스는 선형 DNA 분자들 끝에서의 특별한 복제 문제점을 해결한다 96 2. DNA의 전사(Transcription) 97 2.1 분자수준에서 유전자는 전사되어 기능적 산물을 생산한다 97 2.2 RNA 중합효소가 RNA 합성을 주도한다 98 2.3 진핵세포의 전사는 기본적으로 원핵세포의 전사와 유사하지만 더 많은 단백질들이 관여한다 99 3. 진핵세포에서의 RNA 가공 100 3.1 스플라이싱은 인트론의 제거와 엑손의 연결을 포함한다 101 3.2 RNA 가공은 진핵생물 mRNA 말단에 5′ 모자(cap)와 3.3 poly(A) 꼬리를 추가하는 것을 포함한다 102 4. 재조합 103 4.1 상동재조합 104 5. 전위(transposition) 106 5.1 복제적 전위와 비복제적 전위 108 5.2 비정통적 재조합 108 5.3 레트로트랜스포존은 RNA 중간체를 이용하여 이동한다 110 6. 후성유전학 111 6.1 노화동안의 후성유전학적 변화 111 6.2 노화동안의 DNA 메틸화 변화 112 06 DNA 손상과 복구 114 1. 유전체의 손상 116 2. DNA 복구(repair) 기작 119 2.1 염기 절제 복구(Base excision repair, BER) 122 2.2 뉴클레오티드 절제 복구(Nucleotide excision repair, NER) 124 2.3 불일치 복구(Mismatch Reapir, MMR) 130 2.4 상동재조합 복구(Homologous recombination, HR) 131 2.5 비상동말단연결 복구(none homologous end joining : NHEJ) 132 3. DNA 손상 반응(damage response) 134 3.1 감지기(Sensors) 135 3.2 변환기(Transducers) 135 3.3 효과기(Effectors) 138 07 DNA 손상과 p53 140 1. DNA 복구와 p53 141 1.1 뉴클레오티드 절제 복구(NER)과 p53 143 1.2 염기 절제 복구에서 p53의 기능 146 1.3 Mismatch repair에서 p53의 기능 149 1.4 이중가닥 절제 복구과 재조합 과정에서 p53의 기능 150 1.5 p53과 RecQ helicase 153 2. 유전체 안정성과 p53 154 2.1 p53은 유전체 불안정성을 차단한다 155 2.2 DNA 손상은 p53을 활성화한다 157 2.3 염색체 이수성, 배수성과 p53 158 2.4 p73은 유전체의 안정성을 돕는다 160 2.5 돌연변이 p53은 ATM 경로 억제를 통해 유전적 불안정성을 증가시킨다 161 08 p53과 이동성 유전인자 163 1. 서론 164 2. 반복 요소repetitive elements에 숙주가 선택한 기능이 존재하는가? 166 3. p53 단백질은 반복 요소가 이동하는 것을 제한한다 167 4. p53이 반복 요소repetitive elements를 억제할 수 있도록 하는 기작 169 5. 결론 171 09 텔로미어와 유전체 보호 174 1. 텔로미어의 구조 및 유지 174 1.1 텔로미어 DNA와 G-사중가닥체 174 1.2 쉘터린 176 2. 텔로미어 기능이상의 분자적 기반 183 2.1 유전체 불안정성에서 텔로미어 “uncapping”의 역할 183 3. 유전체 불안정성의 근원, 텔로미어 184 3.1 유전체 불안정성과 텔로머레이스 184 3.2 유전체 불안정성과 쉘터린 단백질 186 4. 텔로미어의 텔로머레이스-매개 신장 187 4.1 인간 텔로머레이스의 세포주기에 의해 조절되는 수송 187 4.2 텔로미어에 모집과 쉘터린과 연합 188 10 유전체 안정성과 CST의 역할 191 1. 텔로미어 복제과정 개요 192 2. CST 복합체 195 2.1 CST 복합체의 보존 195 2.2 DNA 결합 활성 197 2.3 DNA 중합효소 알파-프리마제의 자극 198 3. 세포 생존을 위한 CST의 중요성 199 4. 텔로미어 복제에서의 CST 역할 200 4.1 텔로머레이스 억제와 C-가닥 채우기 200 4.2 텔로미어 듀플렉스 복제 201 5. 복제 정지 후에 유전체 전체의 복제 복구에서 새로운 역할 202 5.1 반복적인 DNA 요소의 복제 202 5.2 휴면 복제원점 활성화 203 5.3 유사분열에서 복제되지 않은 DNA가 초래하는 결과 205 6. CST와 질병 206 6.1 코츠 플러스와 선천성 이상각화증 206 6.2 암 208 11 유전체 안정성과 WRN 단백질 209 1. DNA 복제기작에서 WRN 단백질의 역할 211 2. DNA 복구기작에서 WRN 단백질의 역할 213 2.1 RecQ helicase와 WRN 213 2.2 p53-매개 경로(p53-mediated pathway)에서 WRN의 역할 216 2.3 DNA repair 경로에서 WRN의 기능 218 3. 텔로미어에서 WRN 단백질의 역할 221 3.1 WS 세포에서 보이는 스트레스 반응과 텔로미어 기능장애 221 3.2 텔로미어에서 WRN의 역할 224 3.3 텔로미어 대사과정에서 WRN의 역할 226 3.4 mTerc-/- Wrn-/- 돌연변이 생쥐는 인간 WS(워너증후군) 모델이 된다 228 3.5 mTerc-/- Wrn-/- 세포의 텔로미어에서는 상동재조합 증가와 ALT 경로의 진행이 일어난다 229 12 유전체 불안정성과 조로증 232 1. 조로증 233 2. 워너증후군 235 3. 허친슨-길포드 조로증후군 238 3.1 샘 번스와 조로증 연구재단 240 3.2 허친슨-길포드 조로증후군 특성 242 3.3 HGPS 조로증의 원인 유전자 245 3.4 라민 A 생합성과 post-translational processing 248 3.5 HGPS 조로증에서의 유전체 불안정성 250 3.6 텔로미어 유지에 대한 라민 A의 역할 254 3.7 조로증 대사에 관한 쥐 모델 255 3.8 허친슨-길포드 조로증후군과 대사적 기능이상 256 4. 코케인증후군 257 5. 블룸증후군 259 13 색소성 건피증 261 1. XP의 역사 262 2. XP의 분자생물학 264 2.1 햇빛 노출과 피부암과의 관계 264 2.2 자외선으로 인한 피부 손상 및 피부암 발생에서 일광화상의 역할 265 2.3 광노화의 모델 266 2.4 임상 연구 모델: 피부암의 화학예방법 267 2.5 손상인자에 대한 민감성의 특이성 268 2.6 DNA 복구-발암의 분자 메커니즘 268 2.7 신경퇴행을 동반하는 XP 272 2.8 DNA 복구장애를 가진 가족 내에서의 관계 273 14 헌팅턴 무도병 276 1. 헌팅턴병 연구의 역사 277 1.1 헌팅턴병의 발견 277 1.2 헌팅턴 유전자의 발견 278 2. 헌팅턴병의 증상 282 3. 야생형 헌팅틴 단백질: 구조 및 기능 282 4. 헌팅턴병의 발병기전 286 4.1 돌연변이 헌팅틴의 응집체 형성 286 4.2 유전자 발현의 dysregulation 288 4.3 헌팅틴은 스캐폴드 단백질로 작용한다 290 4.4 단백질 분해 시스템의 손상 290 4.5 미토콘드리아 기능장애 291 4.6 응집체의 세포 간 전달 292 5. 결론 295 15 유전체 불안정성과 암 294 1. 종양형성의 주된 동력으로서의 유전체 불안정성 295 2. 유전체 무결성을 유지하는데 사용되는 주요 기작 296 2.1 DNA 복제의 정확성 296 2.2 산발적인 DNA 손상에 대한 오류-없는 복구(error-free repair) 297 3. 유사분열 단계에서 정확한 염색체 분리 299 4. 세포주기 진행을 조정하는 체크포인트 299 16 아폽토시스 301 1. 세포예정사 302 1.1 자가포식 303 1.2 괴사(necrosis) 304 1.3 아폽토시스 305 1.4 네크로톱시스 307 2. 아폽토시스 기작 307 2.1 아폽토시스의 유전적 조절 310 2.2 카스파제(Caspases) 312 2.3 Bcl-2 단백질 family 314 2.4 수용체-매개 아폽토시스(receptor-mediated apoptosis) 316 2.5 미토콘드리아-매개 아폽토시스 317 2.6 생존신호와 아폽토시스 319 2.7 포식작용에 의한 아폽토시스소체의 제거 320 참고문헌 323 색인 354

우리는 유전체 정보가 대대로 충실하게 전달된다고 생각해 왔다. 그러나 우리의 현재 지식은 그것이 사실임을 나타내지 않는다. 예를 들어, 유전체 변이가 DNA 복제의 불충실성과 불균등한 염색체 분리로 인해 생성될 수 있다. DNA 분자의 자연적인 붕괴는 또한 변화하는 유전체 정보의 근본적 원천이다. 이에 더해서 세포 및 생물체의 자외선, 화학적 돌연변이원, 방사선과 같은 외부의 유전독성인자들에 노출에 의해 DNA 분자의 수식이 일어나고 결국 유전체의 변화가 초래된다. 다행스럽게도 세포는 게놈 무결성을 유지하기 위해 수많은 DNA 병변을 처리할 수 있는 여러 반응 시스템을 진화시켰다. - ‘15장 유전체 불안정성과 암’ 중