면역과 암을 공부하는 공대 교수 American Association for Cancer Research(AACR)는 100년 넘게 활동하고 있는 전 세계적인 암 학회다. 세계 각지에서 암과 싸우고 있는 의사, 연구자, 제약기업 종사자 등 수만 명의 사람들이 회원이다. 이들은 1년에 한 번 연례 학술대회에 모여 연구한 내용을 발표하고 토론하는데, 약 일주일 동안 진행되는 발표와 세미나의 목록만 정리해놓은 책자의 면 수가 200쪽을 훌쩍 넘는다. 1907년, 외과의사 4명, 병리학자 5명, 생화학자 2명이 모여 AACR을 시작했을 때, 이 11명의 창립 회원들은 100년 후에 학회가 이렇게 커질 것을 예상했을까? 아니 100년 후에도 암을 완전히 치료하는 데 성공하지 못할 것이라 생각했을까? 기대수명이 길지 않았을 때, 암은 운 나쁘게 걸리는 질병이었다. 그러나 이제 암은 살아가다 한 번은 만나는 질병으로 그 지위가 바뀌었다. 지위가 바뀌면 대접도 달라진다. 과학자들은 암 치료제를 개발하기 위해, 첨단 과학을 가지고 달려든다. 그리고 그 과정에서 태어난 대표적인 주인공으로 ‘면역항암제’가 있다. 미국 FDA는 2011년에 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor)인 여보이(Yervoy, 성분명: Ipilimimab)를 암 치료제로 승인한다. 4년 후 비슷한 기능을 하는 면역관문억제제 옵디보(Opdivo, 성분명: Nivolumab)도 FDA 승인을 얻는다. 여보이는 흑색종, 옵디보는 흑색종, 비소세포폐암, 신장암, 방광암 등을 앓는 환자에게 처방되고 있으며, 처방할 수 있는 암의 종류는 계속 늘어나고 있다. 2018년을 기준으로 한 해 동안 옵디보는 약 67억 달러, 여보이는 약 13억 달러어치가 팔렸다고 한다. 돈이 모든 것을 설명하는 것이 아니지만, 면역항암제가 암 치료제를 개발하는 과학에서 가장 뜨거운 분야인 것만은 확실하다. 이 책 〈면역항암제를 이해하려면 알아야 할 최소한의 것들〉(과학자의 글쓰기 2)은, 이렇게 뜨거운 면역항암제의 역사, 개념, 현황, 앞으로의 전망에 대한 전체적인 지도를 그려주는 책이다. 지도를 그려낸 이는 의사도, 생명과학 혹은 생명공학 전공자도 아니다. 재료공학을 전공했고, 지금도 대학에서 재료공학을 가르치는 공대 교수다. 각도가 달랐을 때의 성과 선입견이 없을 때의 통찰 도준상은 Immunotherapy of cancer conference, Natural Killer Cell Symposium처럼, ‘면역’과 ‘암’이라는 주제로 전 세계 곳곳에서 열리는 크고 작은 학술대회에 빠지지 않고 참여해 공부하는 것으로 면역항암제를 연구하는 사람들 사이에서 유명하다. 공대 교수이니 면역이나 암과는 거리가 있을 것이라 오해할 수 있다. 그러나 그는 2002년 박사학위를 밟을 때부터 2019년 현재까지 면역학과 공학을 융합하는 작업을 해오고 있다. 스스로를 면역학을 전공하는 공대 교수로 소개하는 그는, 미국에서 출간된 Microfluidics in Cell Biology Part A: Microfluidics for Multicellular Systems(Academic Press, 2018)의 공저자이기도 하다. 어쩌면 공대 교수가 면역학을 공부하고 면역항암제에 대한 책을 쓴다고 했을 때, 그 앞뒤 사정을 궁금해하는 것이 더 이상한 일인지도 모른다. 학문, 공부, 연구가 답을 찾아가는 과정이라면, 질문이 무엇이며 어떻게 답을 찾아가는지가 중요할 뿐이다. 이 책은 공대 교수인 연구자가 면역학과 면역항암제에 질문을 갖고 답을 찾아가는 과정에서 얻게 된 지식을 대중과 공유하려는 작업이다. 다른 각도와 선입견 없는 시선에서 나오는 통찰은, 오히려 문제와 질문과 답에 집중하기 좋은 조건이다. 면역항암제를 이해하려면 알아야 할 최소한의 것들 책의 내용은 책의 제목대로, ‘면역항암제를 이해하려면 알아야 할 최소한의 것들’이다. 우선 면역항암제의 역사를 개괄하는 작업으로 시작한다. 단 장황한 연표 그리기는 아니다. 대신 ‘프레임’의 변화를 중심으로 변해가는 면역항암제 개발사에 방점을 찍는다. 면역의 존재를 알고, 면역으로 암을 치료해보려는 시도는 이미 100여 년 전부터 있었다. 그러나 이는 비주류적인 흐름이었다. 실제 면역항암제가 사람들에게 주목을 받기 시작한 것은, 20~30년 정도밖에 되지 않는다. 면역 시스템은 외부에서 침입한 물질로부터 몸을 보호하는 메커니즘이라는, ‘자기 vs. 비(非)자기 프레임’에 따르면 암은 외부 물질이 아니니 면역의 관할 영역이 아니게 된다. 오랫동안 계속된 자기 vs. 비(非)자기 프레임은, 결과적으로 사람들이 면역항암제에 관심을 보이는 것을 가로막은 셈이 되었다. 몇몇 연구자들의 노력과 우연의 결과가 나올 때까지 면역항암제 개발에 힘을 싣지 못하게 방해한 것과 다름 없기 때문이다. 도준상은 면역항암제를 이해하려면 알아야 할 최소한의 것들 가운데 첫 번째로, ‘프레임의 무서움’을 제시한다. 프레임의 오류만으로도, 지금까지 이뤄낸 면역항암제의 성과를 엉뚱한 곳으로 보내버릴 수 있기 때문이다. 면역은 아직도 연구가 더 필요한 분야다. 생명과학 전공자도 현재까지 밝혀진 복잡한 메커니즘의 면역 시스템을 이해하기 어렵다. 그래서 ‘면역항암제를 이해하려면 알아야 할 최소한의 것들’이라는 기준에서 벗어나지 않기 위해, 이 책은 면역항암제를 이해하려면 알아야 할 최소한의 면역으로 안내한다. 다음으로 그동안 시도되었던 면역항암제에 대한 아이디어, 도전, 실패, 이를 극복해내고 다음 단계로 넘어가는 과정들을 소개한다. 이 과정에서 현재 치료제로 처방되고 있는 면역항암제인 여보이, 옵디보, 키트루다, 티쎈트릭 등의 암 치료 원리가 자연스럽게 설명된다. 이것 역시 ‘면역항암제를 이해하려면 알아야 할 최소한의 것들’의 기준을 지키려 노력한다. 면역항암제에 대한 관심이 높아지면서, 이를 해설하려는 시도가 늘어나고 있다. 그러나 너무 어렵다는 이유로 근본적인 메커니즘을 적합하지 않은 비유로 대체하거나, 모든 것을 설명하겠다는 욕심에 전공자도 이해하기 어려운 용어와 데이터를 가득 채우는 경향이 있다. 이 책은 그 중간 어딘가에, 정확하지만 적당하게 자리를 잡아보려 시도한다. ‘면역항암제를 이해하려면 알아야 할 최소한의 것들’에 면역항암제의 성과와 한계가 빠질 수 없다. 그리고 성과와 한계는 ‘방향과 균형’이라는 관점으로 정리된다. 면역항암제가 면역 시스템을 이용하는 것이라면, 면역 시스템이 달성하려는 목표와 그것이 실패하는 경우를 살펴야 한다. 암이라는 강한 녀석과 싸우려면 그만큼 독한 방법을 써야 한다는 논리가 면역항암제에는 적합하지 않을 수 있다. 면역 시스템의 장점은 문제가 발생한 곳으로 정확하게 가서, 무너진 균형을 잡는 것이다. 이런 관점으로 현재 처방되고 있거나 연구하고 있는 면역항암제의 성과와 한계 지점을 해석할 수 있다. 성과가 있는 곳에는 잘 잡힌 방향과 균형이 있고, 한계가 나타난 곳에는 방향과 균형에 대한 혼란이 있다는 분석이다. 마지막으로 면역항암제의 미래에 대한 전망을 고민한다. 더 많은 종류의 암과 더 많은 환자에게 정확하게 처방할 수 있도록, 또한 면역항암제 연구개발에서 효율과 효과를 더 높이기 위해 바이오마커를 어떻게 다룰 것인지에 대한 아이디어도 제시한다. 또한 투약받을 대상자가 부족해 멈추는 경우까지 생기는, 면역항암제 병용투여 임상시험으로 쏠리는 현상에 대한 분석과 제언 역시 잊지 않는다. [책속으로 이어서] 종양 조직에는 종양 연관 대식세포(Tumor associated macrophage, 이하 TAM), 암 연관 섬유아세포(Cancer associated fibroblast, 이하 CAF), 골수 유래 억제세포(Myeloid derived suppressor cell, 이하 MDSC), 조절 T세포 등 여러 면역억제세포가 있다. 이 가운데 TAM과 CAF는 정상 조직에도 있는 세포가 종양에 의해 바뀐 것이다. 대식세포는 종양세포를 없애고 포식하지만, TAM은 종양의 발달을 돕고 면역을 억제한다. 대식세포는 면역반응을 활성화하는 M1과, 면역반응을 억제하고 조직 재생을 촉진하는 M2로 분극화될 수 있다. 조직이 감염되면 우선 M1이 작용해 강한 면역반응으로 병원균을 없애야 한다. 이 과정에서 조직과 정상 세포도 손상된다. 그러므로 염증반응 후반부에는 M2가 염증을 완화하고 조직을 재생한다. 이처럼 면역의 활성과 억제는 상황에 맞춰 적절히 조절되어야 한다. 1986년, 미국 하버드 의대 해럴드 드보락(Herold Dvorak) 박사는 NEJM에 종양을 ‘낫지 않는 상처(Wound that do not heal)’에 비유한 글을 발표했다. 낫지 않는 상처는 만성 염증을 일으킨다. 만성 염증은 T세포를 탈진시킨다. 대식세포는 M2로 분극화되어 면역을 억제한다. 정상 조직에서 상처를 회복하기 위해 ECM을 만드는 섬유아세포는, 종양 조직에서 CAF가 되어 낫지 않는 상처를 치료하기 위해 지속적으로 ECM을 만들어 섬유화를 유발한다. 섬유화는 T세포가 종양 조직으로 가는 것을 방해한다. 더불어 CAF는 여러 면역억제물질을 분비하여 항 종양면역을 방해한다. 종양을 낫지 않는 상처를 보면, 종양의 많은 면역억제 특성을 이렇게 설명할 수 있다. _본문 219~221쪽

감사의 글 002 I. 프롤로그: 면역항암제라는 트렌드 013 II. 시작 021 칼과 독의 시대 023 / 조금 무모한 시작 028 / 무지, 보수성, 실패 033 III. 면역항암제를 이해하기 위해 알아야 할 최소한의 면역 037 선천면역과 적응면역 039 / 면역기억 043 / 수지상세포 044 / 암-면역 사이클 046 IV. 독성 림프구 이용 면역세포치료제 051 독성 림프구 053 / 조혈모세포 이식 054 / 조직형 062 / T세포 수용체와 항원 특이성 065 / 체외 배양 T세포 이용 / 면역항암 치료 070 / TCR-T세포 치료제 073 / CAR-T세포 치료제 075 / T세포 치료제의 현재 점수와 전망 083 / NK세포 치료제 094 / γδ T세포 치료제 102 V. 면역관문억제제 1: 눈에 보이는 성과 109 방향과 균형 111 / CD28과 CTLA-4: T세포의 가속페달과 브레이크 113 / 합리적 판단과 발상의 전환 116 / 여보이 118 / 옵디보 124 / 키트루다 129 / 약진과 한계 136 VI. 면역관문억제제 2: 불완전한 메커니즘 139 항 CTLA-4: 조절 T세포 제거? 143 / 항체의 Fc 144 / 여러 항 PD-1, PD-L1의 효능은 같을까? 148 / PD-1, PD-L1 항체 치료제: 적응 내성 극복? 152 / 혼란에 빠진 임상의사들 155 VII. 바이오마커 159 PD-L1 161 / 종양침투 T세포 163 / 종양변이부담 165 / 혈액 170 / 마이크로바이오타 171 VIII. 병용투여 1: 선천면역계 활성화 175 묻지마(?) 병용투여 177 / 면역원성 세포사멸 182 / 종양 안 수지상세포 186 / CD47: 대식세포의 면역관문 188 / 신항원 192 / 암백신 197 / 항암 바이러스 205 IX. 병용투여 2: 종양 안 면역억제 극복 209 케모카인 211 / 종양혈관 정상화 213 / 종양 조직 세포외기질 217 / 종양 안 면역억제 218 / 종양 안 면역억제세포 219 / 조절 T세포와 T세포의 표면적 유사성 222 / 종양 안 대사활동 225 / 양의 보조자극 작용제 227 / 이중항체 231 / 사이토카인 235 / NKG2A: NK세포와 T세포의 면역관문 236 X. 에필로그 239 참고문헌 243

2010년 이전까지의 노력들이 면역항암 치료를 위한 기초를 쌓는 토대였다는 점은 분명하다. 그러나 그 과정은 대체로 흑역사로 기억된다. 뛰어난 학자들이 최선을 다해 연구했지만, 프레임에 문제가 있었던 것이다. 우선 면역 자체에 대한 프레임의 문제였다. 적어도 1990년대까지만 해도 면역은 바이러스나 병원균 등 외부 물질의 침입에 대응하기 위한 시스템이라고 생각했다. 즉 ‘자기와 비(非)자기(self vs. non-self)의 프레임’이다. 이 프레임 속에서 보면 암세포는 몸속 세포가 변형되어 생긴 결과다. 암세포는 ‘자기’고, 면역과는 관계가 없을 것이라는 전제가 깔려 있었다. 암은 걷어내야 하는 몹쓸 덩어리이기는 하지만, ‘면역으로 조절할 수 있다’는 개념을 잡을 수 없었다. 개념의 한계는 연구의 한계로 이어졌다. 보수성 프레임도 한몫했다. 2000년대 초반, 면역관문억제제, 암백신(Cancer vaccine) 같은 면역항암제 후보물질들은 규모가 작은 바이오벤처나 바이오테크를 중심으로 임상시험이 진행되었다. 당시 신약개발의 첨단에 서 있었던 대형 제약기업들의 관심은 표적항암제였기 때문이다. 표적항암제 이전까지 항암제의 메커니즘은 독한 화학물질로 암세포를 없애는 원리였다. 주로 암세포가 빠르게 자라는 특성에 반응하는 독한 화학물질를 약으로 개발했는데, 이런 방법은 정상 세포에도 많은 손상을 입혀 부작용이 컸다. 그런데 표적항암제는 암세포의 특이적인 분자 특성을 표적으로 한다. 따라서 정상 세포에 대한 부작용을 최소화하면서 암세포만을 선별적으로 없앨 수 있다. 2001년 FDA 승인을 받으며 표적항암제의 시대를 연 글리벡은 만성 골수성 백혈병(Chronicmyeloid leukemia, CML) 치료제로 성공했다. 그런데 표적항암제 역시 혁신적인 과학을 바탕으로 태어난 물건이었지만, 효과가 뛰어나다는 점은 다시 보수화를 불러왔다. 모두 표적항암제 연구만 쳐다보았고, 면역항암제는 관심 밖으로 밀려났다. _본문 33~35쪽 1950년대에는 원전 사고에 따른 방사능 피폭이나, 항암 치료 과정에서 독성을 가진 항암제나 방사선에 지나치게 노출되어 혈액 세포들이 죽는 환자들이 꽤 있었다. 에드워드 도널 토머스(Edward Donnall Thomas, 1920~2012) 박사는 골수에 혈액세포를 만드는 능력이 있는 세포가 있음을 확인했고, 골수를 이식해 환자를 치료하는 방법을 연구했다. 나중에 밝혀졌지만 골수에서 만들어지는 조혈모세포는 백혈구, 적혈구, 혈소판 등 혈액세포의 재생에 주요한 역할을 하였다. 조혈모세포는 다양한 세포로 분화할 수 있는 능력과 스스로 복제할 수 있는 능력이 있어 조혈줄기세포라고도 불린다. 토머스는 처음에는 재생의학(Regenerative medicine) 관점에서 조혈모세포 이식을 연구했다. 방사선 노출로 골수가 망가져 혈액 세포들이 죽어 나가니, 멀쩡한 조혈모세포를 이식해 재생시키겠다는 것이었다. 토머스는 조혈모세포 이식으로 많은 환자의 생명을 구했고, 공로를 인정받아 1990년 노벨 생리의학상을 타기도 했다. 조혈모세포 이식법은 재생의학뿐만 아니라 면역세포 치료법의 기원으로도 여겨진다. 조혈모세포를 이식한다고 생각했지만, 실제로는 골수에 있는 여러 면역세포들이 함께 이식되었다. 이식된 면역세포의 기능을 제어하는 것이 성공적인 조혈모세포 치료의 핵심적인 요인이 되었으며, 그 과정에서 개발된 기술과 노하우는 이후 면역세포를 이용한 암 치료 기술 개발의 핵심적인 요소가 되었다. 그래서 토머스가 연구 시간의 대부분을 보낸 시애틀의 프레드 허친슨 암 연구센터(Fred Hutchen-son Cancer Research Center)는 면역항암 세포 치료 기술 개발에도 핵심적인 역할을 했다. _본문 54~56쪽 면역 시스템에서 중요한 것은 방향과 균형이다. 암이라는 강력한 상대와 맞설 수 있는 것이 면역이라는 점을 알게 되면, ‘면역의 힘은 얼마나 강력할까?’로 생각이 이어지는 것이 보통이다. 면역의 힘이 암을 압도할 수 있을 만큼 강력하다는 것은 중요하지만, 더 중요한 것은 그 힘이 방향을 잃고 균형이 흔들렸을 때 우리 몸의 엉뚱한 곳을 그만큼 강력하게 공격할 수 있다는 점이다. 면역이 억제되면 감염에 노출되었을 때 질병에 쉽게 걸리고 암에도 취약해진다. 그런데 면역이 과도하게 활성화되는 것도 문제다. 몸속 면역세포가 우리 몸을 공격하는 자가면역질환이나 알레르기, 천식 같은 면역 과민증이 나타날 수 있기 때문이다. 방향과 균형을 놓쳐, 면역이 과도하게 활성화되었을 때 브레이크를 걸어주는 것이 면역관문(Immune checkpoint)이다. 그런데 영리한(?) 암은 면역관문을 자신을 위해 활용한다. 면역 시스템에 브레이크를 걸어 면역 시스템의 공격을 피하는 것이다. 면역관문억제제(Immune checkpoint blockade)는 면역 시스템이 브레이크를 밟지 못하게 막아, 면역항암반응을 강화하는 개념의 항암제다. 암-면역 사이클 가운데 면역관문억제제가 작용하는 곳은 두 곳이다. 림프절에서 T세포를 활성화시키는 과정과(3번), 암세포가 자신을 공격하지 말라는 신호를 보내면역세포가 암세포를 죽이지 못하는 과정(7번)이다. _본문 111~113쪽 지금까지 이야기한 바이오마커는 모두 종양 조직을 이용해 측정하는 것이었다. 종양 조직에는 정보가 많지만 구하기가 어렵다. 환자가 수술을 했다면 꽤 큰 종양 조직을 얻을 수 있다. 그러나 바이오마커 검사를 하려고 종양 조직을 얻는다면 최소한의 조직만 추출하게 된다. 그런데 종양은 부위별로 균일하지 않으므로, 추출한 종양 조직이 전체 종양에 대한 정보를 얼마나 대변할 수 있을지가 문제된다. 이런 이유로 혈액을 바탕으로 바이오마커를 개발하려는 노력이 활발하다. 혈액은 종양 조직과는 달리 수시로 얻을 수 있다. 이는 시간에 따른 변화를 살펴보기에 좋다. 우선 혈액 안에 있는 여러 면역세포를 이용하는 방법을 상상해볼 수 있다. 특정 유형을 가진 세포의 수, 두 종류의 세포의 비율을 등을 볼 수도 있을 것이다. 한편 환자가 면역항암 치료제를 처방받기 전과 후의 혈액을 비교해 치료에 따른 면역세포의 변화를 볼 수도 있을 것이다. 이렇게 면역항암 치료제에 대한 반응군과 미반응군 사이의 혈중 면역세포 차이를 이용한 바이오마커 개발이 진행 중이다. 다음으로 혈액 내 적은 양이 있는 순환 종양세포(Circulating tumor cell, CTC)나 순환 종양 DNA(Circulating tumor DNA, ctDNA) 엑소좀(Exosome) 등을 액체 생검(Liquid biopsy)으로 분석하는 방법이 있다. 다만 양이 너무 적다는 것이 문제다. 예를 들어 혈액 안에 있는 CTC는 면역세포 100만 개에 1개 정도 있다. 이렇게 조금밖에 없는 물질을 추출해 분석하는 것은 기술적으로 어렵다. 그럼에도 기술의 발달은 액체 생검으로 TMB나 MSI 등을 검사하는 것이 가능해질 수 있게 도왔다. 임상시험에서의 유효성도 검증 단계다. _본문 170~171쪽 여러 식세포(Phagocytes)는 죽은 종양세포를 잡아먹는다. 어떤 식세포가 잡아먹는가에 따라 이어지는 면역반응도 달라질 수 있다. 종양 조직 안에는 여러 종류의 대식세포와 수지상세포가 있다. 이들은 대부분 혈액을 타고 종양 조직으로 들어온다. 이들은 종양 조직의 여러 세포들과 상호작용을 하면서 독자적인 기능을 가진 세포로 분화되기도 한다. 유래가 다양한 식세포 가운데 어떤 것들은 종양에 대한 면역반응을 일으키지만, 어떤 것들은 종양에 대한 면역억제를 유발하기도 한다. 여러 종양 내 식세포들의 기원, 분류, 기능에 대해서는 현재 연구가 진행되고 있다. 여기서는 수지상세포를 이용한 면역항암제 개발 분야에서 가장 주목받는 cDC1(conventional Dendritic cell 1)을 간단히 살펴보자. cDC1은 전사인자인 Batf3(Basic leucine zipper ATF-Like transcription factor 3)과 더불어 CD141(쥐에서 CD103) 수용체를 발현한다. 캘리포니아 주립대학 매튜 크루멜(Matthew Krummel) 박사 연구팀에 따르면 cDC1은 종양 조직 정보를 가지고 림프절로 이동해 나이브 T세포를 활성화시키고,(Cancer Cell, 2016) 종양 조직에 있는 효과 T세포를 재활성화시켜 암세포 사멸을 촉진하기도 한다.(Cancer Cell, 2014) 이렇게 교과서적인 수지상세포의 기능을 발현하는 cDC1을 중요하게 바라보는 것 자체가 종양 조직의 비정상적인 측면을 보여주는 것이라고 할 수 있다. 보통 고형암에서 cDC1 숫자는 많지 않지만, 암 환자의 예후와 면역항암 치료제 반응에 중요하게 작용한다. 그렇다면 종양 안에서 cDC1의 숫자를 조절하는 요소는 무엇일까? _본문 186~187쪽