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항암 치료의 프레임을 바꿔가는 면역항암제, 그리고 2022년 현재 가장 앞선 면역항암제로 불리는 머크(Merck & Co.)의 키트루다. 누가 어떻게 키트루다를 오늘의 항암 신약으로 개발해왔는지, 과학과 전략을 중심으로 살펴본다.

키트루다 개발 과정의
연구노트와 회의록이 궁금하다면

키트루다(Keytruda®, 성분명: pembrolizumab)는 면역항암제다. 사람의 면역시스템에는 암을 없애는 기능이 있고, 면역항암제는 몸속 면역시스템이 암을 없애는 기능을 이용하는 개념의 신약이다. 표적항암제가 특정한 암의 특별한 성질을 타깃해 암을 없애는 메커니즘이라면, 면역항암제는 면역시스템이 거의 모든 암을 없애는 메커니즘을 활용하므로 여러 종류의 암 치료에 처방할 수 있다. 예를 들어 머크(Merck & Co.)의 키트루다는 2022년 기준, 거의 모든 암에 처방할 수 있다.
이런 이유로 키트루다를 ‘기적의 항암 신약’이라고 부르기도 한다. 그런데 이 책은 키트루다 앞에 붙었던 ‘기적의’라는 수식어를 떼어냈다. 대신 ‘과학의’ 또는 ‘전략의’라는 수식어를 붙였다. 〈〈키트루다 스토리-머크Merck & Co.는 어떻게 면역항암제를 성공시켰나〉〉에는 한 편의 영화처럼 펼쳐지는 드라마틱한 성공과 실패의 신약 개발 스토리가 담겨 있지 않다. 오늘도 출근하면 기다리고 있을 것만 같은, 어느 바이오테크 연구실이나 제약기업 전략기획실 책상에 쌓여 있을, 복잡하고 지루한 회의들을 기록해놓은 회의록에 가깝다. 평생에 한 번 만나기도 어려운 극적인 상황이 연출되며 풀려가는 신약 개발 스토리가 아닌, 임상시험 데이터를 매일 검토하고 부족한 예산을 어떻게 집행해야 할지 늘 결정해야 하는 연구 스토리이자 전략기획 스토리다.


최초가 아니었다

대부분의 신약이 ‘최초’라는 타이틀을 달고 있지만, 키트루다는 최초의 면역항암제가 아니다. 최초의 면역항암제는 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb, 이하 BMS)의 여보이(Yervoy®, 성분명: Ipilimumab)와 옵디보(Opdivo®, 성분명: nivolumab)였다. 머크의 키트루다는 BMS의 여보이나 옵디보에 비해 몇 년 정도 뒤늦게 시작한 프로젝트였다. ‘불과 몇 년 차이’라고 가볍게 넘길 수도 있겠지만, 새로운 기술과 특허가 매일 쏟아지는 신약 연구에서 몇 년은 돌이킬 수 없는 차이를 만들어낼 수도 있는 시간이다.
실제로 BMS가 면역항암제를 세상에 내놓을 즈음, 머크는 인수합병 과정에서 우연히 얻게 된 면역항암제의 아이디어와 기술을 다른 기업에 팔아버리려고까지 했다. 2021년 기준, R&D 비용으로만 1년에 20조 원 가까이 투자하는 머크 같은 전 세계적인 제약기업도 면역항암제의 개념과 가치를 정확하게 이해하지 못하고 있었다는 뜻이다. 따라서 몇 년의 시간을 잃어버린 머크는, 면역항암제 신약개발 경쟁에서 크게 뒤처지는 것이 당연해 보였다.
그런데 2022년을 기준으로 보면 머크의 키트루다는 BMS의 여보이와 옵디보를 제치고 가장 많이 처방되고, 가장 많은 돈을 벌어들이는 면역항암제가 되었다. 이 책은 부제에 달린 질문처럼 ‘머크는 어떻게 면역항암제를 성공시켰나’라는 구체적이고 현실적인 궁금증에 대한 답을 찾아가는 과정이다.


아직 끝나지 않았다

〈〈키트루다 스토리-머크Merck & Co.는 어떻게 면역항암제를 성공시켰나〉〉에는 키트루다 개발과 관련된 40여 개의 그래프와 표, 개념의 이해를 돕는 일러스트가 담겨 있다. 26개의 키트루다 임상시험 데이터와 12개 옵디보 임상시험 데이터, 면역항암제뿐만 아니라 주요 약물 55개도 다룬다. 이들은 모두 신약개발 과정을 증명하는 임상시험 데이터, 신약개발 의지를 보여주는 마일스톤 데이터, 연구실에 있던 후보물질을 환자가 있는 병원으로 가져와 신약으로 처방할 수 있도록 허가해주는 규제기관과의 커뮤니케이션 내용이다. 더불어 2022년 현재 키트루다를 비롯한 면역항암제라는 주제로 일어나고는 주요 임상시험, 새로운 개념의 항암 신약 메커니즘에 대한 소개와 현황 분석, 삼중음성유방암(Triple negative breast cancer, TNBC)처럼 마땅한 치료제를 찾지 못하고 있는 영역에서 면역항암제의 적용 가능성 등 항암 신약개발이 일어나고 있는 2022년의 현장 스케치가 담겨 있다.
이 책이 키트루다 앞에 붙는 ‘기적의 신약’이라는 수식어를 뺐던 이유 가운데는, 암과의 싸움에서 키트루다가 활약하고 있음에도 여전히 우리는 매일매일 암에게 지고 있기 때문이다. 이는 키트루다를 성공시켜낸 머크가 보여주는 태도와도 비슷하다. 머크는 임상 현장에서 처방이 이루어지고 있는 키트루다의 효능을, 경쟁사인 BMS의 면역항암제들과 비교하는 임상시험을 진행한다. 만약 비교 임상시험에서 경쟁사 약물 대비 덜한 효능 데이터가 나온다면, 머크 스스로 자신의 키트루다의 명성과 매출에 악영향을 끼치는 행동이 될 것이다. 그럼에도 머크는 이런 행동은 ‘아직 키트루다는 완벽한 치료제가 아니며’, ‘신약개발은 환자에게 더 나은 삶을 주기 위함’이라는 ‘정답’을 머크와 키트루다에서 찾을 수 있는 단초가 된다.
항암 신약개발은 아직 끝난 것이 아니기에, 〈〈키트루다 스토리-머크Merck & Co.는 어떻게 면역항암제를 성공시켰나〉〉도 신약개발이라는 길에서 어려움을 겪고 있는 한국의 수많은 바이오테크와 제약기업들에게 도움을 주는 것이 목표다. 멋진 성공 스토리를 깔끔하게 완성하고 보기 좋게 전달하기보다는, 키트루다를 매개로 해 매일매일 연구실과 임상시험 현장에서 벌어지는 항암 신약개발 현장의 모습을 어느 정도는 분주하게 전달하려고 한다. 키트루다를 비롯한 그 어떤 항암 신약도 아직 완성된 것은 아니며, 머크조차 면역항암제의 가치를 모르던 때가 있었던 만큼, 한국의 신약개발 바이오테크와 제약기업에게도 여전히 희망이 있다는 점을 〈〈키트루다 스토리-머크Merck & Co.는 어떻게 면역항암제를 성공시켰나〉〉는 강조한다.


면역이라는 과학, 항암제라는 시장
그리고 키트루다라는 성공

이 책은 일곱 개의 장으로 이루어져 있다. ‘1장. 머크와 BMS’에서는 가장 중요한 암인 폐암을 중심으로, 암 치료에서 키트루다가 다시 구성해낸 암 치료의 프레임을 소개한다. 폐암 치료 현장의 기본 프레임 속에서 키트루다가 자리를 잡게 된 3개의 임상시험이 주인공이다.
‘2장. 펨브롤리주맙과 이필리무맙’에서는 면역항암제 개발을 둘러싼 머크와 BMS의 차이를 읽어낸다. 가능성을 먼저 알아차린 BMS와 뒤늦게 출발선에 선 머크의 면역항암제 초기 개발사를 살펴본다.
‘3장. 5%와 50%’에서는 서로 다른 바이오마커 전략을 선택한 머크와 BMS의 행보, 이 차이가 만들어 낸 엇갈린 결과를 보여준다. 이어지는 ‘4장. PD-L1과 TMB’에서도 바이오마커 전략을 비롯한, 신약개발 연구 전반에 걸친 입장과 태도의 차이가 결과적으로 어떤 차이를 불어왔는지 추척한다.
‘5장. TNBC’는 여전히 뚜렷한 대책을 찾지 못하고 있는 TNBC 치료제 개발 영역에서 키트루다로 방법을 찾아가는 머크의 현황을 조망한다. ‘6장. 신장암’에서는 BMS가 신장암 치료제 개발 분야에서 앞서게 된 이유를 찾아보고, 키트루다가 어떤 임상시험과 전략으로 신장암 치료제 개발에 뛰어들고 있는지 살핀다.
마지막으로 ‘7장. 키트루다를 가능하게 만든 것들’에서는 2022년의 키트루다가 가능했던 조건들을 따져본다. 과학과 전략을 대하는 태도, 임상현장에 대한 이해, 신약개발의 프레임, 규제기관과의 커뮤니케이션, 그리고 이 모든 것을 압도하는 머크에서 키트루다를 가능하게 만든 사람들에 대한 이야기다.

들어가는 말 005

I 머크와 BMS 21
새로운 판 23
폐암 24
비소세포폐암(NSCLC) 25
비소세포폐암 치료제 29
표적항암제 32
KEYNOTE-024 35
KEYNOTE-189, KEYNOTE-407 38

II 펨브롤리주맙과 이필리무맙 51
아스트라제네카와 로슈 53
머크와 BMS의 과거 56
테제네로와 CD28 항체 58
펨브롤리주맙(pembrolizumab) 60
이필리무맙(ipilimumab) 62
여보이(Yervoy®) 64
옵디보(Opdivo®) 68
키트루다(Keytruda®) 69
KEYNOTE-001 71

III 5%와 50% 83
바이오마커 기반 면역항암제 85
PD-L1 발현 5 vs. 50 88
MSI-H/dMMR 91
신약개발에서 바이오마커가 주는 현실적인 어려움 101


IV PD-L1과 TMB 109
마법의 탄환 프레임 111
TMB 112
키트루다의 역전 116
전향적 연구와 후향적 연구 122
과학적 사실 126
완전관해(CR) 100% 129

V TNBC 141
유방암 143
허셉틴(Herceptin®) 144
호세 바셀가(Jose Baselga) 149
TNBC 155
티쎈트릭과 아브락산 159
화학항암제와 키트루다의 병용투여 163
항체-약물 접합체(ADC) 169
과학에서의 보수성 173
바이옥스(VIOXX®) 사태 176

VI 신장암 195
신장암 197
수니티닙(sunitinib)과 파조파닙(pazopanib) 203
신장암 치료제 옵디보 208
PD-1+TKI vs. PD-1+CTLA-4 211
키트루다와 엑시티닙, 키트루다와 렌바티닙 216
HIF-α 220

VII 키트루다를 가능하게 만든 것들 235
프레이밍 237
로저 펄뮤터(Roger M. Perlmutter) 239
병용투여 244
규제기관 251
사람 256
1~3A기 비소세포폐암 260
로슈, BMS, 머크의 최근 데이터 266
수술 전후 보조요법 271
메커니즘이라는 함정 272
데이터라는 장벽 274
깐깐한 장인(匠人) 277

찾아보기 285

면역항암제는 혁신적인 개념의 신약이었고, KEYNOTE-024로 키트루다는 혁신적인 개념을 증명해냈다. 보통의 경우라면 혁신 신약을 단독으로 투여해 기적처럼 질병을 치료하는 임상개발로 발걸음을 잡겠지만 머크는 달랐다. 기존의 화학항암제와 혁신 신약 키트루다를 병용투여하는 쪽으로도 방향을 잡은 것이다. 그리고 머크의 방향은 맞았다. 로슈의 티쎈트릭(Tecentriq®, 성분명: atezolizumab), BMS의 옵디보(Opdivo®, 성분명: nivolumab) 등 여러 약물이 비소세포폐암 1차 치료제로 승인이 되었지만, 머크의 키트루다가 PD-L1과 상관없이 처방할 수 있는 비소세포폐암 1차 치료제라는 영광을 가장 먼저 얻었다.
_본문 38-39쪽

폐암은 흔하고 위험한 암이다. 암은 높은 발병률과 사망률, 재발률, 수술과 전신 치료를 기준으로 한 치료 프레임 안에서 복잡하게 짜여진 치료 단계 등은 치료제에 대한 수요를 키운다. 모든 암 치료제 개발 가운데 폐암은 가장 많은 연구자가 뛰어드는 분야 가운데 하나다. 물론 신약개발 기업에서 가장 많은 연구비를 쓰는 분야 가운데 하나이기도 하다. 즉 전 세계적 규모의 제약기업들의 폐암 신약개발 경쟁이 치열하다.
_본문 53쪽

2006년, 독일의 테제네로(TeGenero)가 CD28 수용체를 활성화하는 수퍼아고니스트(superagonist) 항체(TGN1412)를 6명에게 투여하는 임상1상을 진행했다. 그리고 항체를 투여받은 6명 모두가 중환자실로 옮겨졌다. 곧바로 부작용이 나타났기 때문이다. 항체를 투여한 후 90분이 채 지나지 않아 두통, 근육통, 설사, 고혈압 증상이 나타났는데, 전신 염증반응으로 인한 부작용이었다. 사이토카인 방출 신드롬이었다. 12~16시간이 지나자 폐가 손상되었고 신부전도 생겼다. 혈전과 출혈을 일으키는 파종성 혈액 내 응고가 관찰되는 중태에 빠졌다.11 투여 후 24시간 안에 림프구와 단핵구 고갈이 심각한 수준으로 나타났다. 모든 환자가 중환자실로 곧바로 이송되어 집중치료를 받았다. 이 사건을 지켜본 관계자들은 재앙(disaster)이라고 표현했다. 허셉틴이 나타나 항체의약품에 대한 기대가 커지고 있던 시기에 벌어진 일이었기 때문이었다. 이 사건 이후 테제네로는 어려움을 겪었고 결국 4개월 만에 파산했다.
_본문 58쪽

바이오마커 기반 항암제라는 개념은 매력적이지만 신약을 개발하는 과정에서 곤란한 점이 많다. 우선 임상시험을 진행할 환자를 모으는 것부터가 문제다. 예를 들어 고형암에서 PD-1 항체를 테스트한 초기 임상시험을 보면, 대장암 환자 33명 가운데 1명만이 MSI-H/dMMR 바이오마커를 갖고 있었다. 결과만 놓고 보면 33명 가운데 1명에게 나타난 반응을 보고 그 1명으로부터 바이오마커의 가치를 알아봤던 머크의 안목은 탁월했다. 그러나 탁월했다는 뜻은 그만큼 쉽지 않고 리스크도 크다는 뜻이다.
_본문 101쪽

머크는 누가 어떤 이유로 약을 고르는지, 즉 치료가 일어나는 현장의 물리적이고 객관적인 사실에 집중했다. 분명 키트루다는 MSH-H/dMMR인 암 환자 모두에게 처방할 수 있다. 이는 기존의 진료과 중심으로 나누어져 있는 암 치료의 프레임을 깨는 혁신적인 일이었다. 그러나 모든 혁신이 현장을 한꺼번에 바꾸는 것은 아니다. 여전히 암 치료 현장에서 암은 진료과별로 구분되어 있으며, 해당 진료과에서는 특정한 암을 위한 특정한 치료제라는 프레임이 있다. 머크는 혁신을 현장에 적용하기 위해 의료진의 마음을 좀더 편하게 해주는 방법, 즉 라벨을 바꾸는 방식을 기꺼이 택했다. 실제로 벌어지고 있는 일이 무엇인지에 더 집중하려는 태도며, 현장에서 벌어지고 있는 사실에 더 큰 가치를 두는 경향이다.
_본문 137쪽

결과를 예측할 수 없는 비교 임상시험을, 굳이 해 본 이유가 뭘까? 결과적으로 키트루다 단독투여의 임상결과가 더 좋은 것으로 나왔지만, 임상시험 결과 여보이 병용투여의 효과가 더 좋을 수도 있었다. 머크는 키트루다에 대한 확신이 지나쳐 여보이를 당연히 압도할 수 있을 것이라고 생각했을까? 그렇게 생각하기에는 이미 압도하고 있는 상황에서 떠안아야 할 위험 부담은 크며, 얻을 수 있는 것 또한 뚜렷하지 않다. 그렇다면 혹시 정말 궁금해서 그랬던 것은 아닐까? 머크는 정말로 여보이와 키트루다 가운데 어떤 약이 더 좋은지 궁금했기 때문에 비교 임상시험을 해본 것은 아닐까? 과학자나 기술자, 연구자라면 충분히 궁금할 수 있는 질문이다. 궁금함의 이유도 그리 복잡하지 않다. ‘좀더 좋은 치료제를 만들려면 비교해봐야 한다’ 정도여도 충분하다. 과학은 아는 만큼 보이고, 보이는 만큼만 움직이는 것이 맞다. 머크는 딱 아는 만큼, 보이는 만큼씩 움직이는 듯하다. 비소세포폐암, 흑색종 환자 1,260명을 대상으로 했던 키트루다의 KEYNOTE-001 임상시험도 과감하고, 무모하고, 공격적인 전략처럼 보일 수 있다. 그러나 ‘정확하게 알고 싶고 확인하고 싶어서’라는 이유라면 설명이 된다. 1,260명이라는 숫자는 머크에게 딱 보이는 만큼, 아는 만큼, 움직일 수 있는 만큼이었을 수도 있다. 특별
한 결정이 아니라 당연한 결정이었을 수 있는 것이다.
_본문 179-180쪽

머크는 과학의 잣대를 스스로에게 엄격하게 들이댔고, 그로 인해 엄청난 피해를 입었다. 그럼에도 비슷한 임상 디자인을 다시 키트루다에 적용했다. 머크는 키트루다와 여보이의 병용투여의 효과를 키트루다 단독투여 효과와 비교하는 임상시험을 진행했다. 커다란 시련이 있었음에도 여전히 자신감에 차 있는 것인지도 모르지만, 머크의 이와 같은 결정은 과학 앞에 솔직한 것임에도 틀림이 없다. 머크가 새로운 약물 키트루다를 가지고, 새로운 방식으로 개발을 진행하기 시작한 때가 2011년이다. 그러나 ‘새로운’이라는 표현보다는 ‘여전히’, ‘제대로’, ‘똑바로’ 또는 ‘원칙대로’가 더 적합한 수식어일지 모른다.
_본문 185쪽

머크는 임상시험 과정에서 이슈가 터지면 곧바로 대응했고, 임상개발 설계와 데이터 분석을 계속 조정해나갔다. 또한 FDA가 환자를 보호하기 위해 요청한 데이터를 정기적으로 전달했으며, 통계적 엄격성을 보장했다. 적극적인 소통으로 실수와 오해를 줄였다. 머크는 적응형 임상 디자인을 짜고, 빠르게 우선순위를 정해서 특정 암에 베팅하고, 규제당국과 활발하게 의사소통을 하는 등 방법론적인 측면에서 혁신적이었지만, PD-L1 기준을 설정하고 키트루다 효능을 냉정하게 평가하는 과학적인 측면에서는 누구보다도 엄격하고 보수적이었다.
_본문 256쪽

머크는 과학적인 사실 앞에서는 유연하고 넉넉하다. 확실한 근거, 새로 밝혀진 사실이 있다면 기존에 어떤 가설을 가지고 있었든지 기꺼이 새로운 것을 받아들일 준비가 되어 있는 듯하다.
그러나 과학적 가설을 입증해내는 데는 고집스럽다. 정확하고 뚜렷한 인과관계를 보기 위해 기꺼이 위험을 감수한다.
BMS가 생각을 굽히지 않지만 인재를 받아들이는 데는 한없이 넉넉한 귀족 가문 같다면, 머크는 좋은 물건을 만드는 것 한 가지만 쳐다보는 깐깐한 장인 가문이라고 할 수 있을 것이다.
_본문 279쪽