200쪽이라서 금방 읽힐 줄 알았는데 2단 편집이라 생각보다 시간이 좀 걸렸다. 누구 말대로 한의학 임상연구를 위한 수첩 같은 책. 한번 쭉 훑으면 도움이 될 책이다.
저자 : Klaus Linde, Claudia M. Witt
용어사전 (10-13)
Attrition (감소) : 연구자가 연구참여자들과 접촉이 안되서 자료수집을 완료할 수 없는 상황
Explanatory trials (설명 임상연구) : 인과성 연구가정(ex: 중재가 생물학적 변화를 일으킨다)을 검증하기 위해 설계된 임상연구
Impure Placebo (오염된 플라시보) 해당질환에 특이 효과를 갖지 않는 약리 활성물질
Minimization (최소화) 특정예후 인자에 대해서 중재 군간의 우수한 균형을 보장해주는 할당기법. 의도된 층화(intention to stratification)와 비슷한 개념이다. 다음 참여자가 특정 예후 인자에 대해서 군 간의 불균형을 최소화 해줄 군에 배정되는 것이다. 최소하는 무작위 배정에 대한 대체 용도로 허용된다.
Effect size (효과크기) 중재군간의 결과값의 차이를 측정치. 대개 위험비(상대 위험도), 이진법 결과값을 이용한 승산비, 또는 위험도 차이,그리고 연속결과변수의 평균차이로 나타낸다. 보통 효과크기라고 불린다.
N - of - 1임상시험 : 한 환자에게 2개 이상의 다른 치료선택(진짜 치료와 플라시보) 이 무작위 순서로 반복 적용되는 시험.
<1장 서론>
(2) 임상연구와 역학의 중복 영역을 때로는 임상역학이라 한다. 중개 연구라는 용어가 최근 유행하고 있다. 이것은 개발에서 실행까지 빠른 전환을 가능하게 하기 위해서 기초와 임상을 밀접하게 연결하는 증가된 노력을 나타낸다.
(4) 왜 보완요법에 대한 연구가 필요한가?
# 중재들의 안전성과 효과를 평가하기 위한 윤리적 요구
ex) 과거에 과도하게 사용된 사혈요법은 위해한 것으로 밝혀짐
ex) 세인트 존스워트는 우울증에 사용되지만 다른 약물과의 상호작용이 있는 것으로 밝혀짐
# 보완요법이 효과가 있는지 밝혀내는 것은 과학적 흥미거리
- 보완요법에 대한 연구는 모든 의료에서 플라시보 효과가 어떻게 좋게 사용될 수 있을지를 연구하는데 선도적 역할을 할 수 있다
의학전반에 긍정적 가치를 주었다면 보완대체의학 연구의 가치가 증가된 것
# 보완요법에 대한 과학적 근거가 근거중심통합의학 발전에 필요하다.
# 임상관리의 향상
(5) 보완요법에 대한 연구는 왜 다소 차이가 있나?
[기존의 의학]
1상 - 안전성과 약리효과가 소수의 정상인 지원자들과 환자들에게 시험
2상 - 신약은 여전히 제한된 수의 환자 (50-200) 에서 안정성을 보여줘야 하고 유익한 효과가 있어야 한다. 투여량 확인은 2상의 중요한 목표
3상 - 효능의 중요한 시험은 대부분 3상의 RCT에서 이뤄짐
4상 - 인증후 4상에서는 제약사들이 드문 부작용을 감지하고 비용효과 확립이나 마케팅과 같은 여러가지 이유를 위해 수행. 종종 연구당1000명을 포함하는 큰 규모
[보완대체의학]
정통의학은 인증되고 성공적으로 평가된 후에만 이용가능. 보완의학에서는 자주 반대로 나타난다.
제공자들이 환자들이 치료군과 플라시보군으로 배정되는 것에 동의하기 꺼려한다. (이미 환자들을 치료해 왔고 치료법이 이롭다고 확신하고 있기 때문)
공급자들이 때？？로 다른 방식으로 치료법을 적용하기 때문에 한 방식에 대한 연구결과가 다른 방식을 추정할 수 있는지에 대한 의문이 생긴다
보완의학 치료를 받는 환자들은 종종 적극적으로 그들의 치료법을 선택하고 강한 선호도를 밝히거나 신념을 가진다.
이런 사람들에게 수행된 연구는 보완의학을 찾지 않는 환자들에게는 적용되지 않을 수 있다.
실험연구 결과가 부정적이라면 환자들과 치료자들은 그들의 직접적 개인적 경험과 상반되는 통계적 결과를 받아들일 수 있을까?
3상연구에서 효능이 없는 신약은 이용되지 않겠지만 RCT에서 부정적인 결과가 나온다면 보건당국은 널리 시술되는 보완대체의학 요법을 금지시킬 수 있을까?
(7) 보완대체의학 연구는 반대방향으로 진행될 수 있다.
먼저 임상실제를 관찰 : 어떤 치료법이 어떻게 사용되고 사용하는 사람이 누구인지, 왜 사용하는지
그 다음은 안전성 평가 - 유해하다면 사용금지
치료법이 다른 처치들과 어떻게 비교되는가
치료법 비교에서 긍정적 결과가 있으면 치료법의 어떤 구성요인이 임상효과와 관련있는지 밝히고 치료법의 이론을 조사
(8) 수백만 유로나 달러가 보완의학의 효과조사에 쓰인다는 것은 아주 인상적이지만, 단 하나의 신약을 개발하는데 수억달러의 비용이 필요하다. 그러므로 적은 수의 연구가 모든 답을 줄 것이라고 기대하는 것은 완전히 비현실적이다.
보완의학 연구의 목적 - 정통의학에서 연구의 궁극적 목표는 환자관리의 향상이다. 하지만 보완의학의 연구는 당신의 관점이 옳다는 것(혹은 회의주의자들에게는 보완의학이 필요 없다는 것) 을 검증하려는 목적이 자주 보인다.
기초연구의 중요성과 한계 : 일부 보완의학 분야에서 기전에 대한 기초연구는 매우 중요하다. 예를 들어 기초연구가 동종요법의 기전에 있어 과학적으로 그럴듯한 이론을 제안할 수 있다면 파급력은 효과에 대한 임상연구보다 훨씬 클 것이다.
그렇지만 이 연구는 동종요법이 진정으로 환자에게 도움이 되는지, 비용이 보상되어야 하는지, 치료가 금지되어야 하는지에 대한 것을 알려주지 못한다. 결론적으로 기초 연구는 중요하지만 보완요법 연구에 있어서 단 하나의 주안점이 되어서는 안된다.
결론적으로 효과와 안전성에 대한 연구는 대부분의 보완요법을 위해 하나의 주안점으로 남아야 하고 그래야 한다.
<2장 기초연구 디자인>
(14) 증상의 자발적 변동
CAM이 자발적 향상이 일어나기 힘든 만성적 질환을 가진 환자들에게 쓰인다고 주장하지만,
대부분의 만성질환의 심각도는 시간이 지남에 따라 상당히 달라진다. 이것을 증상의 자발적 변동이라고 한다. 환자들은 증상이 상대적으로 괜찮을 때보다 심각하거나 증가추세에 있을 때 치료를 더 받으려 한다. 그러므로 만성질환 연구에서도 대조군이 필요
EX) 6개월간 평균 수축기 혈압이 120mmHg 인 건강한 사람 1000명 중에서 한번 측정시 혈압이 140mmHg 였던 사람들에게 약을 주고 4주후 재서 정상치로 돌아왔다면? 이 호전은 약물만의 효과라고 볼 수 없다. 이런 고혈압이 아닌 환자들 대부분은 두번？？ 측정에서 정상수치를 보일 가능성이 더 높다.
(15) 평균으로의 회귀
ex) VAS가 4이상인 요통환자만 연구에 포함(통증이 개선될 여지가 없는 통증이 별로 없는 환자를 포함하는 것은 합리적이지 못하다)
연구에 포함하기 몇 주전에 우연에 의해 통증이 4이하로 줄어든 환자는 연구에 포함되지 않는다.
이런 상황에서 연구자가 2-3주간 환자를 (중재없이) 관찰한다면 전체 통증강도가 떨어지는 것을 예상할 수 있다.
요약 : 대조군은 질병의 자연경과, 증상의 자발적 변동, 평균으로의 회귀에 의한 변화가 있기 때문에 치료법이 효과가 있는데 평가를 하는 중요한 요소. 치료 효과는 치료군과 대조군의 차이이지 각군에서 치료 전후의 값 차이가 아니다.
(18) 플라시보에 대한 대체용어 - Meaning response(의미반응) / context effect(맥락효과)
플라시보 효과에 대한 대체용어로 의미반응(meaning response)를 제안.
이 개념에 따르면 플라시보 중재는 치유 환경에서 의미를 전달해서 그 상호작용을 완성만 한다. 전체 상호작용의 의미에 따라서 양성(플라시보) 음성(노시보) 무효과가 일어날 것이다.
다른 저자들은 기대, 경험, 태도, 관계, 환경 등과 같은 다양한 맥락 인자가 한 중재의 의미를 형성하고 개인에 대한 잠재적 반응 크기를 조절한다는 것을 나타내는 맥락효과(context effect) 라는 용어사용을 제안
[비뚤림 : 내적 타당도에 대한 위협]
(19) 예후와 군들간에서의 기준값의 차이 - 무작위와 보정
보정방법은 비무작위화 비교연구에서 쓰일 수 있고 쓰여야만 한다. 그러나 이는 이미 측정된 요인에 대해서만 가능하다. 무엇이 환자의 결과에 영향을 미치는지 연구자들이 정확하게 알 수 없기 때문에 중요한 요인을 놓치는 경향이 있다. 이것은 무작위화 비교연구에서도 마찬가지지만 무작위화는 각 군에 대하여 측정되지 않은 요소들을 동일한 확률로 분배시킨다.
(20) 치료가 시작된 이후 군들간의 차이 - 눈가림 (masking 이라는 용어를 쓰기도 함)
환자 눈가림 - 환자의 기대 비뚤림, 지정된 중재 이외의 방법 사용
치료공급자 눈가림 - 공급자의기대, 환자를 대하는 태도. 지정된 중재 이외의 방법 사용.
(21) 분석과 보고 과정에서의 비뚤림 - 웹기반의 임상연구 등록 사이트에 등록 혹은 프로토콜을 발표
(22) 무작위화되지 않은 실용비교효과연구는 임상시험으로 간주되지 않는다.
[임상시험과 현실 : 외적 타당도]
(25) 연구참여자 선택 : 무작위 배정연구와 비교할 때 잘수행된 비무작위 연구가 실제 임상에서 관련치료를 받으려는 사람을 대표할 수 있는 환자를 포함하는 경향이 있다.
(25) 연구에 쓰이는 중재선정 : 높은 외적 타당도 제공을 목적으로 한다면, 치료 중재는 일상치료의 상황을 대표해야 한다.
당신의 연구설계가 무엇이었든 간에 "침치료 혹은 카이로프랙틱 치료 전체"를 연구하는 것이 아니라 바로 그 연구에서 적용된 그 중재를 연구한다는 사실을 유념
(26) 결과측정 선정
ex) 두통환자에게 24개월 동안 두통일지 기입을 요구한다면 탈락률에 심각한 문제가 발생. 대부분의 편두통 예방 약물 치료의 임상시험이6개월 미만의 관찰기간이고 상당량의 탈락률 때문에 어려움이 많고 장기간 시험은 없다. 대신에 연구자가 3개월 간을 묻는 간단한 전화 인터뷰를 하면 높은 응답률을 달성하겠지만 연구는 학계로부터 표준으로 인정되지 않는 결과측정 도구를 썼다고 비판을 받을 것이다.
[어떤 목적에는 어떤 연구설계?]
대조군 없는 전향적 관찰 연구의 주요 목적이 치료효과를 평가하기 위함이라면 형편없는 연구이거나 오류
이것의 예제는 제약회사에 의해 후원되는 시판후 4상 연구 - 의사들은 많은 환자를 포함하고 수수료를 많이 받는다. 이런 연구의 주 이유중 하나는 공급자를 제품에 친숙하게 만들기 위해서이다.
가끔 치료효과를 관찰하는데 초점을 맞춘 전향적 관찰연구를 '전향적 증례연구' 나 '결과변수 연구' 라고 부른다.
(28) 결과변수 연구 : 원래 환자에 관련된 결과변수 측정이 목적인 연구(통제된 것과 통제되지 않은 것)를 명시하기 위해 사용되었지만CAM 연구에서 실용적 관찰연구에 대해 사용되어 왔다.
[비무작위 비교군 연구]
(30) 왜 비무작위 비교군 연구를 하는가?
Ex) 인지의학을 통한 우울증 치료와 일반 표준치료의 효과 비교 - 환자들은 자신들이 선호하는 치료의 상대편에 배정되기를 거부
무작위화는 만약 다른 측면에서 연구가 잘 이루어졌다면 치료효과가 다른지 여부를 알아보는데 필수적인 요소이지는 않다. 특정 중재의 효과가 다른 것에 비해 차이가 명확하다면 그것은 잘 수행된 비무작위연구에서도 보여질 수 있다.
그리고 높은 외적타당도를 가지고 있고 환자를 모집하는 것도 쉽다.
하지만 1) 비무작위 연구의 디자인, 분석, 해석이 어렵고 2) CAM 분야에서는 높은 내적타당도가 있는 연구를 요구하며 3) 펀딩을 위해서는 무작위연구가 선호 되기 때문에 CAM 분야에서 비무작위 연구는 많지 않다.
[매칭 & 교란요소에 대한 보정]
(31-2) 매칭 - 분석 시행전에 비슷한 환자들을 그룹화 시키고 그런 작업이 불가능한 환자는 제외시키는 것.
매칭은 의료인에게 통계적인 보정을 동원한 분석보다는 몇몇 중요한 측면에서 유사하다는 것에 바로 확신을 줄 수 있다.
단점 : 비효율적. 매칭이 타당성을 갖기 위해서는 매칭 요인의 수가 제한적이어야 한다. 그렇지 않으면 짝지워진 이들에 대한 확인이 불가
비교가능한 군을 생성하기 위한 전략으로서의 매칭은 예외적인 경우에만 사용되야 한다. 즉 교란요소에 대한 통계정 보정이 가능하지 않고 데규모 데이터베이스를 이용할 수 있어 매칭이 좋은 옵션으로 간주될 때이다.
교란요소를 보정하기 위한 다변량 통계기법을 쓸 때의 가장 큰 이점은 모든 이용가능한 자료가 사용될 수 있기 때문에 매칭 보다는 이 방법이 추천된다.
역학 환자 대조군 연구에서도 연구에 타당성을 부여하기 위해 시험용 환자와 대조군이 몇가지 중요한 변수에 맞춰서 매칭 된 후 통계분석중 다른 잠재적 교란요소가 고려된다.
[교차시험]
(34) 필요환자수가 적어도 된다는 장점과 환자 자신이 그들의 대조군이 된다.
하지만 교차 시험은 치료 종료 후 결과 측정값이 기준선 수준으로 돌아왔을 때에만 가능. 효과가 지속되면 크로스 오버 디자인 부적절. 제한된 시간만 치료가 지속된다면 워시아웃 기가을 포함하는 것이 가능.
[두군이상 설정된 시험]
(34) 한번에 하나 이상의 질문에 대한 연구를 하게 되어 연구가 매우 흥미롭게 되지만 디자인, 수행, 분석이 더 어려워진다.
치료 A / 플라시보 / 무처치
신약 (혹은 한약) / 표준약 / 플라시보 - 강력한 디자인. 두치료법 사이에 유의한 차이가 존재 하지 않고 둘다 플라시보보다 우월하지 않다면 표준약, 신약 모두 효과적이지 않다.
팩토리얼 디자인
[무작위와 선호도 : 무작위화된 환자선호디자인 ]
(36) 선호가 환자의 연구 참여여부와 치료반응 여부에 차이를 미친다면 무작위 대조군 시험의 결과는 실제 임상에서 대체수단을 활발하게 구하는 환자에게 적용되지 않을수도 있다.
- 치료에 대한 선호를 갖고 있는지 여부와 무작위화 되는 것에 대한 동의여부를 묻는다
- 무작위화에 동의하지 않는 환자는 선택에 따른 치료를 받고, 선호가 없는 환자들만 무작위화된다.
무작위화된 환자들 사이에 관측된 결과값이 선호를 갖고 있는 환자에게도 적용되는지 여부를 확인해 볼 수 있다.
이 연구가 두 치료법 중 하나에 적합한 모든 환자를 포함한다면 소위 통합적 코호트 연구 디자인이라고 할 수 있다.
침에 대한 대규모 연구가 독일에서 이뤄졌는데 환자로 하여금 무작위화를 받아들이게 하는 인센티브를 포함하는 식으로 이 디자인 변형.무작위화에 동의하면 3개월 후 무료로 침치료 받게 될 가능성 , 동의 안하면 자기부담으로 즉각 침치료
아직까지는 선호가 큰 영향력이 없는 것으로 알려져 있다.
[결론]
대조군이 없는 연구와 비무작위비교군을 포함하는 연구들은 일반 임상현장에서 일어나고 있는 상황을 기술하는데 특히 귀중한 연구들.
<3장 기초통계>
(44-45)
예를 들어 모집단이 요통을 겪는 특정지역(ex:영국)의 모든 요통환자라면 '표본'은 자신의 연구에 포함된 모든 요통환자.
표본평균은 전체 모집단의 평균과 정확하게 일치하지 않을 가능성이 있다. 다른 표본은 일반적으로 다른 평균을 주는데 이는 표본분산의 결과 즉 같은 모집단에서 다른 표본간의 변동
평균의 표준오차(standard errer, SE) : 서로 다른 표본에서 평균의 표준편차. 이는 신뢰도의 척도이자, 질병에 따른 모집단에 대한 연구에서 표본평균의 정밀성을 의미
평균의 표준오차는 신뢰구간을 세우는데도 사용되는데 평균에 대한 신뢰구간은 실제 모집단의 평균이 놓일것 같은 값의 범위를 정의한다.우리는 1.96과 표준오차를 곱하여 특정한 신뢰 (보통 95%)를 가진 신뢰구간을 만들 수 있다. 만약 연구를 여러번 반복할 경우 95% 신뢰구간은 실제 모집단의 평균을 95% 포함함을 의미한다.
표준편차, 표준오차, 그리고 신뢰구간은 서로 다른 의미를 가지는 구분되는 값이다. 표준오차와 신뢰구간은 연구의 정밀성을 보여주는 반면에, 표준 편차는 연구표본 내에서의 변동을 보여준다. 표준 편차는 표준오차보다 크다. 95% 신뢰구간은 거의 표준오차 크기의 두배이다.
(47) 실제로 단측검정은 거의 사용되지 않는다.
(48) 임상적인 중요성 : VAS 스코어에서 5mm 차이는 큰 의미가 없지만 요통의 30% 정도의 감소를 뜻하는 20mm 의 차이는 임상적으로 중요할 수 있다. 대규모 연구에서는 샘플수가 많기 때문에 임상적으로 중요하지 않은 차이를 통계적으로 유의하다가 말할 수 있다. 하지만 그것이 꼭 임상적으로 중요한 의미를 가지는 차이는 아닐 수 있다.
(50) 검정력
베타오류 : 2종오류를 범할 가능성 (귀무가설이 거짓인데 귀무가설을 기각하지 않는 경우)
1-베타오류가 검정력
즉 귀무가설이 거짓일 때 귀무가설을 기각할 확률, 다시 말하면 기존의 치료효과를 발견할 가능성
(51) 일차결과변수(ex: 침치료군과 대기군간 2개월 후 통증강도에서 차이가 없다) 에 차이가 있어야 두번째 귀무가설(ex: 침 치료군과 거짓치료군 사이에 2개월 후 통증 강도에서 차이가 없다) 에 대한 검정을 수행
(51) 다중검정
Bonferroni - 더 쉽지만 보수적인 접근. ex) 두개의 일차종료점이 있는데 p-value 가 각각 0.015, 0.034 라면 보정후 값은 0.030과 0.068이 된다
Bonferroni Holm - 더 일반적으로 사용되는 방법. 보정되지 않은 p값이 0.01.0.03, 0.04, 0.005 라면
0.005 는 0.05/4 보다 작아서 귀무가설 기각
0.01은 0.05/3 보다 작아서 역시 귀무가설 기각
0.03은 0.05/2 보다 커서 귀무가설 기각 못함.
(53) 변수의 Baseline 치는 일반적으로 연구의 종료결과에 중요한 영향을 미친다.
(53) 통계적 모델링
두개이상 변수사이의 관계를 설명하는 수학적 모형을 생성하는 것 - 선형회귀, 다중선형회귀, 로지스틱회귀
각 설명변수(또는 위험요인)의 결과는 승산(OR)로 표현
(54) ITT와 PP , Full analysis set
[참고] 다음 블로그 http://m.blog.daum.net/bhumsuk/4858517
# ITT분석(처리의향분석) : 작은 치료 효과를 추정하지만 실제적인 치료를 반영. 어떤 치료의 우월함을 보여주는 모든 연구의 일차분석. 하지만 비열등성이나 동등성 가설을 가진 연구에서 항상 가장 좋은 선택은 아니다.
모든 피험자를 실제 받은 처리와 상관없이 모든 피험자를 처음 할당된 처리집단으로 간주해서 분석. 환자가 중도 탈락하더라도 분석에 포함되므로 superiority trial 에서 주분석결과로 사용되는 보수적인 접근방법
장점) Pragmatic, 현실적, 객관적, Bias 가 적다
단점) Unscientific, Unfair 할 수 있다 / 비열등성 시험에서는 보수적이지 않다
# PP분석 : 이상적인 조건에서의 효과에 대한 정보제공. 무작위절차에 의한 군간 균형은 PP 에서는 사라질수 있다.
중도탈락한 이들을 제외하고 분석하는 것. 임상시험을 성공적으로 마친 환자만 분석.
모범생 환자들이 포함되어 있을 가능성이 높고 bias 가 개입될 가능성이 있다. 그래서 superiority trial 에서는 PP의 결과가 ITT 보다 좋게나오는 것이 보통. PP 의 장점은 시험약의 유효성을 최대로 할 가능성이 있다.
그래서 Explorative trial 인 Phase II 에서는 PP, Confirmatory trial 인 Phase III 는 ITT로 하는 이유가 그것.
동등성이나 비열등성 연구에서는 ITT 가 아니라 PP가 더 보수적이다. 그래서 여기서는 PP를 더 중요시 하게 여김.
장점) 치료효과를 최대화 할수 있다 / 순전한 치료효과를 볼 수 있다 / 결과가 깨끗
단점) bias 가 생기기 쉽다.
# Full analysis set
ITT 가 너무 엄격하니 랜덤화 된후 한번도 치료받지 않고 탈락된 환자는 제외한다. 이외에도 적절한 선정기준 위반에 대한 발견이 완벽하게 객관적으로 이뤄지는 경우와 특정한 선정기준을 위배한 것으로 밝혀진 모든 피험자를 제외가능.
(55) 비열등성
비열등성과 임상적 우위성은 단지 한방향으로 검정하는 반면, 동등성 검정은 양방향으로 검정을 하기 때문에 치료효과의 검정에 대한 사전지식이 있어야 한다. 비열등성 가설의 목적은 CAM 치료가 표준치료 보다 낫다는 것을 증명하는 것이 아니라 상당히 덜 효과적이지 않다는 것을 증명하기 때문에 CAM 연구에서 유용. 하지만 비열등성이나 동등성 시험은 아직은 드물다.
<4장 계획>
연구질문 구성 단계
1단계 : 관심을 명확히 하기
2단계 : 예비질문을 제기하기 ex) 침치료는 요통에 효과가 있는가? 라는 질문은 너무 방대하고 모호해서 정확한 연구 프로토콜을 제시할 수 없다.
3단계 : 질문에 대한 해답이 이미 제시되지 않았는지 체크하기 - 때때로 많은 흥미로운 자료가 나온다면 연구에 착수하기 전에 체계적 문헌고찰을 하는 것을 고려할 수 있다.
4단계: 목적이 실현가능한지 고려하기
5단계 : 명확한 최종질문 만들기
참고논문 :
BMC Med Inform Decis Mak. 2007 Jun 15;7:16.
Utilization of the PICO framework to improve searching PubMed for clinical questions.
Schardt C, Adams MB, Owens T, Keitz S, Fontelo P
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=17573961
(66) 연구 프로토콜은 The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 에서 제기된 The Good Clinical Practice Guidance (ICH GCP,www.ich.org) 를 따라 작성.
CONSORT 진술서가 연구 프로토콜 개발에 도움을 줄 수 있다.
(69) 어떤 치료요법에 대한 구체적 설명을 개발할 ？？ 그에 대한 명확한 개념이 없다면 두가지 선택사항이 존재한다.
문헌검색을 통한 선택 / 전문가의 의견 이용
(70-71) 전통적 진단이 언제 이뤄지는가?
이는 연구자의 연구질문에 따라 다르다.
'약물의 효과'를 평가하기를 원한다면 무작위 배정 이전에 양군 모두 전통적 진단 절차를 받아야 함
전체적인 중의 약물치료를 평가하고자 한다면 중의 약물치료군에 무작위 배정된 환자들만 중의변증진단을 받아야 한다. 전통적 진단과 개별화된 치료 두가지가 연구중재에서 중요함을 의미. 전통약물 치료군의 모든 환자는 개별 맞춤치료를 받은 후 그들이 받은 개인적 치료에 상관없이 하나의 치료군으로 분석될 수 있다. 만약, 당신이 각각의 전통적 진단 및 각가그이 개별적 치료에 대한 자료 분석에 흥미를 가지고 있다면 전통적 진단을 층화 무작위 할 수도 있다.
이런 연구설계는 진단에 따른 개별 맞춤치료에 대한 연구를 가능하게 하지만 이것은 다양한 다른 약물처방을 사용했다는 것을 의미하므로 눈가림을 보장하기 위해서 각각 다른 처방, 제형에 관한 적절한 플라시보를 준비해야 한다.
환자는 치료에 대해서 눈가림 유지 필요.
다양한 변증은 수 많은 하위집단을 만드는데 각 집단 샘플수가 너무 작아서 하위집단 분석에 있어서 충분한 통계적 검정력이 없을 수 있기 때문에 주분석으로 통합형 변증을 이용하고 흔한 변증에 대한 하위집단 분석에 대해서 사전에 명시하는 것이 타당하다.
또 하나의 방법은 추가적 포함기준으로 전통적 진단기준을 사용하는 것이다. 이러면 관련된 변증을 가지고 있는 사람만 모으면 된다. 하지만 이러면 연구자는 다수의 환자들 중에서 선별할 필요가 있으며 이 결과는 보다 대표성이 낮다. 게다가 양방의사에 대해서는 전통의학적 진단을 분별할 수 없어 통합의학의 길이 더 어려워질 수 있다.
(72) 보편적인 거짓침 유형
# 표준 침을 부적절한 위치에 자입하거나 And/or 체표에 자입
# 비투과침술
(1) Streitberger needle
(2) park needle - 양면 테이프를 이용해 피부에 부착시킬 수 있는 실리콘 플랜지와 일반적 침관보다 큰 침관튜브로 구성되어 있고, 일반적인 침관 튜브가 park 튜브안에서 미끄러져 딱 맞게 된다.
투과적 거짓침은 특정 경혈에 대한 특이적 효과를 알아보기 위한 것.
비투과성 거짓침은 피부를 투과하지 못해 피부 투과로 인한 생리적 효과는 오직 침치료 그룹에서만 발생
비록, 비투과 거짓침이 피부를 투과하지 않더라도 실제 경혈위치에 사용되면 침으로 인한 압력의 효과로 인해 여전히 생리적 효과를 가질 수 있다. 이것에 대해서 명확한 결론이 나올 때까지 비투과 거짓침은 실제 경혈에 사용하지 않는 것이 좋다.
(73)무처치대조군 - 응급약 복용을 허용하고 그것을 공통 치료로 설정하는 것이 하나의 타협점/연구종료시에 치료를 제공하는 대기대조군
무처치 대조군을 사용하는 경우 IRB의 설득과 환자의 동기부여 두가지 문제를 해결해야 한다.
(73)일반처치대조군 - 건강보험 체계내에서 추가적인 치료 제공에 대한 효용성을 평가하는 경우라면 일상적 처치그룹이 적절한 대조군이 될 수 있다.
그러나 연구가 실용적인 접근을 하고 대조군 치료요법이 표준화되지 않았을 경우에만 타당
표준화된 치료가 더 좋은 결과를 가져오는지 알기 위해서 표준치료와 일반치료를 비교할 때도 가능한 대조군
(77) 군집무작위배정
국가나 가족등을 무작위 배정하기도한다.
하지만 군집에 있는 환자들의 결과는 독립적인 것으로 고려될 수 없으며, 은폐가 어려울 수 있다.
부적절한 무작위 배정은 너무 긍정적인 결과와 관련있다.
(80) 무작위 순서발생을 위한 프로그램
엑셀, SAS, SPSS, STATA / 무료소프트웨어 : EpiCalc , Random
유사무작위의 가장 큰 문제 (ex: 병록번호, 생일에 따른 배치) 는 임상시험에 포함된 환자들이 먼저 어떠한 치료를 받을지에 대해서 아는 것
(81) 비동등비율 배정의 문제
통계적 검정력의 손실, 구획에 대한 결과(?) 통계학자 눈가림 불가능.
(81) 단순무작위 배정 - 군간 숫자차이가 많이 날 가능성이 존재
- 구획, 층화, 최소화법을 이용
- 너무 많은 변수를 층화하면 일부 cell 에서는 너무 적은 수의 환자만 포함 가능
(84) 무작위 되지 않은 경우
매칭 / 혼란변수의 보정
매칭 : 종종 비효율적. 예후 인자가 실제 결과의 예측인자인지 알아야 함.
(88) double dummy - 실험군과 대조군 기술이 뚜렷이 구분되지만 플라시보나 가짜 치료 모두 사용될 수 있다
(89-90) 눈가림 - 만약 어떤 시험이 .특정 중재의 '전반적인' 효과를 보고자 함이라면 눈가림을 도입하는 것이 스스로 비뚤림을 발생시키는 식으로 전체 설정을 변화시킬 수 있다.
환자에게 고지할 때 '절반은 정확한 혈자리에 절반은 플라시보 자리에 ' 라고 말하는 것과 '절반은 진짜 침치료를 받고 절반은 플라시보 침치료를 받을 것이다' 라고 말하는 것은 다르다. 피부에 무엇인가 꽂혀 있으면 그것이 플라시보가 아니라고 생각할 것이기 때문이다.
또는 '전통의학 혈자리와 그렇지 않은 혈자리를 비교한다 ' 거나 ' 두가지 종류의 침을 비교해보겠다 ' 라고 하면 본인이 거짓치료 그룹에 속한다고는 생각하지 못한다
이런종류의 기만은 IRB 를 통과하지 못할 가능성도 있고 일부 국가에서는 장려될 수도 있다.
환자에게 정보를 고지하는 방식이 환자의 기대와 태도에 영향을 미친다.
(91) 눈가림의 검증
배치추측- 실제로 효과가 있는 치료법이 적용되는 연구에서는 자신의 군을 정확히 추측할 가능성이 높아짐.
신뢰도 평가 - 자신이 받고 있는 치료를 신뢰하는지 여부를 조사해서 간접적으로 눈가림여부 평가
배치추측이나 신뢰도 평가를 하는 것이 저널에 출판하는데 방해가 될 수도 있다.
(100) 결과측정도구
∎ 객관적인 측정도구
∎ 주관적인 측정도구 - 삶을 연장하는 것 만큼이나 삶의 질을 향상하는데 필요한 치료 중재들이 많이 도입됨
통증질환이 주관적 평가도구가 필요한 좋은 예이며 그 중에서도 중요한 그룹이 바로 건강관련 삶의 질과 같은 환자중심결과값
환자중심 결과값 - 환자선호도, 환자만족도 등 다양한 값. 건강관련 삶의질이 가장 많이 쓰임
일반적인 것과 질병특이적인 것을 둘다 포함시키는 것이 이상적이지만 복잡함 때문에 그렇지 못한 경우가 대다수
Ex) SF-36이 가장 널리 알려짐, SF-36의 단축본인 SF-12, EORTC QLQ-C30 (암)
www.outcomesdatabase.org - CAM 연구의 평가도구들이 모여있는 사이트
∎ 대리측정도구 - 생체지표라고 일컬어짐. 주요결과변수가 늦게 나타나거나 발생되는 수가 매우 적어서 임상시험을 수행할 수 없는 경우
∎ 개방형설문 - 범주화 하지 않으면 통계분석 불가 / 다른 옵션은 질적 연구방법론
(105) 측정도구 사용시 연구자가 쓰는 언어상에서 바로 이용가능해야 하며, 타당성이 검증된 바로 그 형태로 써야 한다. 항목 배열 순서까지 그대로 , 매치순서까지 그대로 써야함. 측정도구 이용시 사용료 내야 하는지 확인 필요.
(106) 의사 앞에서 설문을 작성하면 의사 때문에 영향 받을 수 있다. 따라서 결과측정도구가 자가 평가 방식이라면 환자 평가가 독립적으로 이뤄지는 것을 보장할 수 있어야 하며 환자가 사는 곳에 설문을 보내는 방식 등이 이용될 수 있다.
(106) 연구규모가 작다면 서면을 통해 수집하는 것이 가장 쉽고 안전
(106) 투약에 대한 기술 - 임상연구에서 가장 어려운 부분 중 하나. 예를 들어 통증약이 투여된 기간을 알고 싶다면 일지를 써야 한다. 하루 평균 용량을 계산하고자 한다면 각 환자당 투약용량에 대한 자세한 정보가 필요.
(109) 표본크기계산하기
[출처] 보완통합의학의 임상연구 p.109
총 참가자는 1:1 비율일 때 가장 적다.
∎ Epicalc
다운로드 링크 : www.brixtonhealth.com/epicalc.html
표본의 크기 계산에 대한 기본적인 기능을 포함하는 테이블 만들기 전의 자료에 대한 간단한 일반적 통계 계산이 가능한 소프트 웨어. 최종적 표본크기 계산을 위해서는 Epicalc를 사용하는 것을 권장하지 않는다. 하지만 예비계산으로 사용하는 경우 기본적인 지식을 가진 연구자도 쉽게 사용가능
∎ Simple Interactive Statistical Analysis
두 그룹 비교를 가능하게 하는 온라인툴
링크 : www.quantitativeskills.com/sisa/cacluation/samsize.htm
[참고] http://www.quantitativeskills.com/sisa/ 이 사이트에서 그 밖에 통계에 관한 정보를 얻을 수 있음
∎ G powers
다운로드 링크 : www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3/
고급의 전문가적인 윈도우 프로그램. 임상연구를 위한 표본크기 계산을 위해서는 G powers 사용
그 외에 의학통계학자는 STATA 와 같은 주요 통계프로그램의 파워계산함수를 이용하거나 NQuery Advisor 또는 PASS 와 같은 특별한 상업적 소프트웨어를 사용
∎ 표본크기 소프트웨어의 개요
UCSF의 역학통계학교실의 웹사이트에서 찾을 수 있다.
http://www.epibiostat.ucsf.edu/biostat/sampsize.html
(110-111) 유의수준과 검정력
귀무가설 사실 귀무가설 거짓
귀무가설 채택 참 b 오류
귀무가설 기각 a 오류 (유의수준) 검정력
통계적 검정력은 실제치료효과가 대조군 치료가 다를 ？？ 귀무가설을 기각할 가능성 (1- b 오류)
(111) 임상적 의미있는 차이 결정하기
- 통계학자에게 책임을 넘기면 안된다. 임상적 지식이 통계적 지식보다 더 중요한 과정이고 가장 중요한 과정이기도 하다.
(115) 이분형 결과 수행이 연속형 결과보다 정보가 작기 때문에 일반적으로 이분형 임상시험에서 더 큰 표본 크기가 필요하다.
(116) 계산된 표본의 크기가 너무 클때는 어떻게 하나?
하나의 선택은 임상시험을 포기하는 것. 비윤리적이며 의미 있는 답을 찾지 못하는 연구를 수행하는 것은 제한된 자원의 남용이다. 메타분석의 시대에는 조심스럽게 수행된 검정력이 낮은 임상시험도 윤리적이고 유용할 수 있다.
더많은 샘플을 모집하기 위한 센터의 추가나 선정기준 변화는 그룹간 차이나 다양성에 영향을 줄 수 있다.
또는 outcome 에 더 민감한 marker 를 찾는 방법도 있다. 심근 경색 단일 outcome 대신에 모든 주요사건과 같은 복합 결과 사용.
<5장 연구와 자료관리>
(123) 과제관리이론, 기구와 소프트웨어에 관한 수많은 문헌이 있다. 큰 규모의 임상연구에 대한 과제 관리자가 될 생각이 있다면 이들은 매우 유용하다.
(140) 자료입력절차의 질을 보중하는 방법
이중자료입력법 / 무작위샘플에 대한 시각적 확인법(더 저렴함)
<6장 자료분석>
(143) 사후분석 과 미리 정의된 통계분석 - 미리 정의 되지 않은 모든 분석은 사후분석
주평가지표 / 부평가지표를 미리 정의
(145) 각변수를 어떻게 분석하고 표현할지 명확하게 하는 것이 필요하다.
변수의 형태 뿐만 아니라 정규분포여부에 따라 달라진다. 일반적으로 자료분포의 정규성을 체크하는 검정이 존재하지만 보통 매우 보수적이거나 제한된 용도. 따라서 근사적으로 정규분포인지 여부를 알기 위해 히스토그램에서 연속형 자료를 도표로 표시하는 것이 더 낫다. 정규분포하지 않으면 표준편차는 평균만큼 크거나 평균보다도 크다.
∎ 두 개의 관측값을 비교하는 것에 대한 통계적 검정 (두 그룹, 또는 두 측정시점)
| 다른환자의 독립된 관측값 | 같은환자의 반복된 관측값 |
연속형변수의 평균비교 |
정규분포 | 독립된 t-검정 | 대응 t-검정 |
비정규분포 | 윌콕슨 순위합 검정 | 월콕슨 부호순위검정 |
범주형 변수의 비율 비교 |
이분형변수(성별) | 카이제곱 | 맥니마 |
이분형변수-cell 빈도5미만 | 피셔 정확검정 | (정확) 맥니마검정 |
값이 두 개 이상(ex:인종) | 카이제곱 | 대칭의 보크 검정 |
순서형범주(ex: 나이그룹) | 윌콕슨 순위합 검정 (= 맨 휘트니 유 검정) | 윌콕슨 부호순위검정 |
∎ 두 개 이상의 관측값에 대한 통계적 검정(두개 그룹이나 두 측정시점을 초과)
| 다른환자의 독립된 관측값 | 같은환자의 반복된 관측값 |
범주형 변수 |
이분형 | 카이제곱 | 코크란Q |
순서형 | 크루스칼왈리스 | 프리드만 |
연속형 변수 |
정규분포 | 분산분석 | 반복측정분산분석 |
비정규분포 | 크루스칼왈리스 | 프리드만 |
.
크루스칼왈리스 검정은 비정규변포인 연속형 변수에서 사용되는 윌콕스 순위합 검정(맨 휘트니 유 검정) 의 연장
<7장 출판>
.(160) open access 저널 : ex) Biomed central journals - 당신이 속한 기관이 BMC의 멤버인지 확인이 필요하다. 멤버의 경우에는 출판비용이 면제되거나 할인될 수 있기 때문.
(160) 저널 선택시의 기준 : 동료평가시스템이 있는지, Pubmed 등재가 되어 있는지, Impact Factor , 내용, 수락률, 시간, 비용
(161) 보고와 관련된 가이드라인
http://www.equator-network.org/resource-centre/library-of-health-research-reporting/ 에서 무료로 확인가능
무작위 대조군 연구 - CONSORT
행동과 공공 건강중재에 대한 비무작위평가 - TREND
SR 과 메타분석 - PRISMA
역학에서의 관찰연구 - STROBE
진단정확성연구 - STARD
질적연구 - COREQ
침 임상연구에 대한 중재보고 - STRICTA
동종요법 RCT - RedHot
한약 RCT (중국어버전) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18334139
Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2008 Mar;6(3):233-8. [Improving the quality of reporting Chinese herbal medicine trials: an elaborated checklist].
(161) 표와 도해는 6개를 넘어서는 안되고 table 과 figure 에 언급된 내용은 텍스트상에서 반복되서는 안된다.
(163) 서론쓰기
임상적 문제가 중요하다는 점을 보여주는 유병률 자료 제시 / 현재 치료의 한계점 요약 / 지금까지의 근거부족에 대한 언급 / 5-10개의 참고문헌
가설을 명확히 언급하며 가능하면 PICO 형식 이용
(163) 고찰
고찰에는 개인적인 해석과 주장을 담을 수 있지만 편집자의 임무가 저자들의 열정적 어조가 담긴 결론부분을 누그러 뜨리는 것이라는 점을 잊지 말자
- 주요한 결과물에 대한 언급
- (다른 연구와 비교하여 본) 연구의 강점과 약점 언급
- 연구의 의미 : 임상가와 정책 결정가에 유용하며 가능한 메커니즘과 시사점
- 미해결된 문제와 향후 연구
첫단락에는 가장 중요한 결과물을 요약하며 마지막 단락에서는 간단하게 결론을 요약하고 향후의 연구와 임상의 시사점에 대해 언급
CAM 연구에서 매커니즘은 추측에 근거할 때가 많지만 설득력 있는 근거가 있다면 해당 연구의 긍정적 결과에 대한 신뢰도를 높일 수 있을 것이다.
투고전에 반드시 PUBMED 를 검색하여 다른 논문을 간과하지 않았는지 검토
어떤 부분이 약점인지 실제 그문제가 왜 해결될 수 없었는지 언급 (논문이 수락되길 원하면서 동시에 비평을 가하는 어려운 작업)
(165) 이해관계
이해관계를 밝히는 것이 연구가 편향되어 있고 그래서 거부될 것이란 뜻은 아니다. 단순히 이는 투명성에 관한 이야기.
주요 연구자들도 다양한 주요기업에 의해 펀딩을 받고 오래전부터 언급했지만 좋은 저널에 출판되고 있다.
(168) 수정
BMC 저널에서는 해당 사이트에서 각 원고의 출판 전 기록을 보여준다. 동료평가가 어떤지, 답변서가 어떻게 쓰였는지 알수 있는 좋은 방법
(169) 미디어대처
출판전에 미디어들과 접촉해야 한다면 논문에 대한 어떤 정보도 줘서는 안된다. 대형 저널들이 출판 전에 믿어 대표자들에게 미리 짧은 정보를 제공한다. 그런 경우에 편집자들이 어떻게 대처해야 하는지 알려줄 것이다.
<8장 질적연구>
(173) 질적연구는 가설을 증명하거나 반증을 추구하지 않고 판단 없이 사람들의 상호작용과 삶의 탐구를 목적으로 한다.
질적연구는 양적연구에 정보를 제공할 수 있는 유용한 방법
예를들어, 사람들이 왜 허리통증에 침치료를 받는가? 하는 질문에 대한 답
<9장 경제성연구>
(184) 효용가치측정
시간교환법(time trade off method) - 건강한 삶 1년이 화학요법후 지내는 3년만큼 가치가 있다고 생각한다면 효용가치는 1/3
표준기회선택법 (standard gamble method) - 현재 질병상태로 남을 것인지 아니면 즉시 사망 위험이 있어도 완전 건강으로 회복될 가능성이 있는 가능성을 선택할 것인지
비율측정법 (rating scale method) - VAS 이용. 무릎 관절염 환자가 75mm 와 같다고 하면 건강상태 1/4가 감소
건강관련 삶의 질 척도 - SF-36 이나 EQ-5D 가 QALY 계산에 쓰임.
(185) 경제성 평가 유형
∎ 질병비용분석
∎ 비용 - 편익분석 (cost - benefit) - (중재로 인한) 금전적 이익과 (중재의) 금전적 치료비용 비교
∎ 비용 - 효과 분석 (cost - effectiveness) - 금전적 치료비용. / 자연단위에서의 결과측정(예를 들어 혈압강압치라던가 VAS 통증 호전도) 침치료는 주로 비용 - 효과분석으로 경제성 분석.
∎ 비용 - 효용 분성 (cost - utility) - 금전적 치료비용/ QALY 결과를 더 잘 비교하기 위한 방법. QALY 를 가지고 비교함.
[참고]
http://www.nice.org.uk/newsroom/features/measuringeffectivenessandcosteffectivenesstheqaly.jsp
QALY 당 2만 -3만 파운드 이상이면 비용효과적이라고 보지 않는다.
cf) 점증적 비용효과비 (Incremental cost effectiveness ratio, ICER) = 비용차이 / QALY 차이
∎ 비용 - 최소화분석 (cost - minimization analysis) 비용효과분석의 하위범주
(189) 경제성 평가의 결과는 주로 연구가 수행된 국가에서 타당하다. 관련 국가보건체계, 치료의 지역비용, 평가기준에 기반을 두기 ？？문에 국가간에 상당히 다르고 의료연구의 다른 분야보다 분석이 더 어렵다.
<10장 단일증례연구>
단일증례 실험연구와 단일증례 관찰연구는 다르다. 실험연구는 과학적인 목적을 위해 치료 전략이 변형된 상태. 치료 횟수, 빈도, 기간 등을 미리 설정해 놓은 연구.
(194) 단일 증례연구의 가장 기본적 2가지 질문
- 나의 관찰이 신뢰성이 있는가
- 나의 치료를 제외하고 다른 요소가 관찰된 결과를 설명할 수도 있는가?
증례보고를 통해 특정 질환에 그치료법이 효과가 있다고 일반화 시키는 것은 가능하지 않다.
단일증례연구는 자가 관찰 능력을 향상시킬 수 있는 유용한 도구. 대규모 케이스 리포트가 가능하다면 분석후 심도 있는 통찰 제시 가능. 근거의 조각을 끼워 맞추는 과정에서 지대한 공헌을 할 것이다.
(198) N - of - 1 시험에도 눈가림이 적용될 수 있다. 하지만 이 디자인은 치료 효과가 오래 지속되지 않고 상태가 안정적일 때에만 쓰일 수 있기 때문에 조건이 잘 충족되지 않는다.
(199) 단일증례 관찰연구
후향적 증례연구 - 환자 동의서는 얻어야 하지만 IRB 승인은 필요하지 않은 경우가 많다.
전향적 증례연구 - 환자에 대한 연구를 시작할 것인지를 미리 결정해야 하는 단점. 환자가 비순응적이거나 환자 상태가 나쁠 수 있다. 즉 최상의 조건이 아닐수 있다.
(200) Best case series
(201) 다중기준선 연구 - 여러환자가 특정 관찰중이다가 기준선에서 치료로 전환되며 그 시점은 무작위
<11장 다른연구설계에 대한 개략적인 고찰>
(205-6) 신뢰도와 타당도
신뢰도 연구는 독립적 평가자 와 같은 평가자가 똑같은 결론에 이를 수 있는지
타당도 연구는 그 진단이 실제로 gold standard 와 비교했을 때 정확한 진단을 내리는가
타당도 연구를 하기 전에 충분한 신뢰도 검사가 이뤄져야 함.
(208) 후향적인 환자 대조군 연구에서는 절대적 위험도를 계산할 수 없기 때문에 승산을 사용한다.
CAM 연구에서 병인론적 질문에 적용시킬 수 있을 것이다.
(209) 코호트연구
절대 위험도 측정 가능
CAM 분야에서 대조군이 없는 중대형의 전향적 연구나 비무작위 비교 연구 또한 코호트 연구이며, 병인 또는 예후 조사에서도 일정정도 쓰일 수 있다.
같은책 다른리뷰 | 이 책에 대한 다른 리뷰도 읽어보세요.
임상연구가 어려운 초보 한의사를 위해서
이전글 :