2009년도에 나온 책 2010년 경에 샀던거 같은데 못 읽고 있다가 2012-3년에 걸쳐서 깨작깨작 읽었음. 요즘 책 볼 시간이 좀 많아져서 읽다 던져둔 책들을 마무리 하고 있음. 연구자들이 기본적으로 읽어야 할 책인 듯. 특히나 임상연구에 관해서 논문을 읽거나 공부를 하다보면 역학부분에 대한 지식이 모자라다는 것을 통감하게 되는데 역학은 임상연구의 기초라는 생각이 든다. 역학을 모르고 임상연구에 대해서만 아는 것은 사상누각. 얇은 책이지만 상당히 많은 개념들을 다루고 있음. (그런 만큼 너무 설명이 적은 느낌도 있다)

전공의 때 논문을 쓸 때 앵무새처럼 다른 연구에서 말하는 limitation을 되풀이 하고 있었는데 이 책을 읽고 나서야 어떤 연구방법론에서는 무엇이 한계일 수밖에 없다는 것을 이해하게 되었다. 앞으로 논문을 쓸 때 limitation을 앵무새가 아닌 사람의 머리로 말하는데 도움이 된 듯.

다음 책은 닥터배의 보건의학통계. 이것도 마지막 2챕터 안하고 마무리 못하고 있었음.

그리고 작년에 읽다가 만 파괴적 의료혁신.

 

[1장 서론]

(p.7) 의사는 검사대에 누워있는 환자에게 인구기반 확률모형을 적용한다고 볼 수 있다.

(p.8) 자료를 해석하기 전에 가장 먼저 던져야 할 질문은 “이러한 차이가 진짜인가?” 즉 자료가 타당한 것인지 확인해야 한다.

√ 소아감기의 역학

(p.7) 매우 어린나이에 발생한 감기(인후염)는 바이러스성일 가능성이 높고, 4-7세 에 발생한 감기는 연쇄구균, 그 이상의 연령대에서는 미코플라스마s 가 중요 원인.

√ 역학적 관찰이 효과적 예방을 이끌어낸 사례

산욕열(ignaz semmelwise) 천연두(edward jenner) 콜레라(john snow)

세균에 대한 지식이 없던 상태에서 관찰을 통해서만 도출해낸 결과.

⇒ 콜레라가 낮은 곳에서 자주 발생한다고 해서 낮은 곳에 특정한 구름이 형성되어 그로 인해 콜레라가 형성된다는 주장. 관찰된 사실이 맞다고 해서 그것에 대한 가설이 맞는 것을 의미하지는 않는다. 한의약적 치료법이 효과가 있다고 임상연구를 통해 증명된다고 해서 그것을 설명하는 예전의 가설들 (음양오행 등등)이 맞다는 것을 의미하지는 않는다.

 

[2장 질병전파의 기전]

(p.22) 잠복단계질병 - 향후에도 반드시 임상적인 단계로 발전하지 않을수도 있는 질병. 이러한 형태의 질병은 혈청반응이나 세균배양에 의해 진단

 

● 집단면역

(p.25) 어느 대상에 대하여 면역프로그램을 시행할 때 반드시 100% 면역률을 달성하는 것은 굳이 필요하지 않다.

√ 집단면역의 조건 : 숙주는 하나의 종, 직접전파기전, 중간숙주가 없어야 한다, 감염 후에는 완전한 면역형성, 인구집단 내에서 감염자가 다른 대상자를 접하는 확률이 동일할 때(무작위적으로 섞여 있어야 한다. 감수성이 있는 일부 사람을 모두 접촉한다면 질병이 유행한다)

사람들의 몇% 면역이 되어 있어야 집단면역이 작동하나? 질병에 따라 다르다. 홍역은 94%

경구용 소아마비 백신(opv)은 면역이 형성된 사람들이 활동적인 백신 바이러스를 퍼뜨리면 그 사람들도 면역력을 지닌다.

 

[3장 질병발생의 측정 1 : 이환율]

비율(rate) 과 분율(proportion)

● 발생률과 발병률(40-43)

발생률(incidence rate) : 특정기간동안 그 집단에서 발생하는 새로운 질병 / 동일한 기간 동안 해당질병이 발생할 가능성을 가진 인구

만약, 개인별로 관찰기간이 같지 않다면 인년 개념을 사용

발병률 : 관찰기간이 명확하지 않은 경우. 현재의 지식으로 발생시점을 명확히 알 수 없는 경우 ex) 어떤 음식 먹은후 식중독에 걸린 사람들.

 

엄밀하게 말하면 식중독 발병률은 식품을 먹은 사람들 중 아픈 사람의 분율을 말해주는 것이기 때문에 비율(rate)이 아니라 분율(proportion)

 

● 유병률(attack rate) (p.45)

특정기간에 인구집단에서 해당 질병을 가진 사람수 / 특정기간 집단 인구 수

유병률과 발생률의 차이는 유병률은 어느 시점에 질병이 있는 사람과 없는 사람을 관찰 - 질병이 언제 발병했는지 알 수 없다. 1년이 되었는지 5년이 되었는지. 일반적으로 유병률 계산에는 발생시점이 고려되지 않기 때문에 질병발생 위험도를 측정하고 싶다면 발생률을 산출해야 한다.

 

● 유병률과 발생률

√ 정의

시점 유병률, 기간유병률, 누적발생률

현재 천식이 있습니까 - 시점유병률

지난해 천식을 앓은 적이 있나요 - 기간유병률

지금까지 천식을 앓은 적이 있나요 - 누적발생률

 

√ 그런데 유병률이 유용할 때도 있다!

천식처럼 질병의 발생시점을 확인하기 힘들어 발생률을 구하기 어려울 때는 유병률을 구해야 한다.

▶ 유병률 = 발생률 * 이환지속기간

 

● incidence(발생률) & prevalence (유병률)

incidence 는 새로운 질환이 발생하는 것.

유병률이 높다는 것 자체가 위험인자와 연관이 있다는 것을 말해주지 못한다. 왜냐면 발생률이 낮아도 이환기간이 길다면 유병률이 높아질수 있기 때문이다. risk factor를 확인하려면 유병률이 아닌 발생률을 알아야 한다.

전 대상자가 특정기간 전체에 걸쳐 관찰되었는가? vs 전체기간 동안 모두 관찰되지는 않았는가?

cumulative incidence (누적발생률) – (#cases / # subject at risk)

incidence rate (평균발생률) – (# cases / person in time)

=> 둘의 개념이 다른데 incidence rate(평균발생률) 같은 경우에는 관찰기간이 모든 개인마다 같지 않을수 있다. 중간에 lost 되었을 수도 , 사망했을 수도 있다.

하지만 누적발생률 같은 경우에는 해당기간동안 전체 대상을 관찰한 것이기 ？？문에 계산에 포함되는 모든 개인은 전체기간 동안 관찰되어야 한다.

 

● 유병률의 아이러니

유병률은 공중보건 정책을 만드는데 필요하며 질병의 원인이나 병인론을 알고자 한다면 발생률이 필요. 발생률은 위험도를 측정하는 것이고 유병률은 질병의 기간을 고려하지 않기 때문에 위험도를 측정하지 못한다.

(52) 결핵을 예로 들면 잘사는동네/ 못사는동네의 1000명당 유병률이 100/60 으로 잘사는동네가 높지만 사실 잘사는 동네는 연간 발병률이 4인데 이환기간이 25년으로 길고 못사는 동네는 연간발병률이 20이지만 일찍 죽어서 이환기간이 3년 으로 짧다. 그래서 유병률이 차이가 난다.

(46) 처음 인슐린이 개발되었을 때 사망했을 사람이 죽지 않았지만 완치는 안되었기 때문에 당뇨의 유병률은 올라갔다. 역설적으로 보이는 문제들은 종종 공중보건 프로그램과 관련이 되어 있다. 생존을 증가시키거나 진단기술이 좋아지면 유병률이 올라간다.

 

● 지역도

점지도로 표현. 환경요인 파악할 때 중요.

 

[4장 질병발생의 측정 2 : 사망률]

 

● 치명률과 사망률

치명률은 특정 기간에 특정 질환을 가진 사람중에 사망하는 사람의 비율

사망률은 분모가 질병이 없는 사람까지 다 포함한다. 따라서 치명률은 질환의 중증도를 평가하는 척도가 된다.

 

● 비례사망률

분율로 측정 : ex) 심혈관질환 사망자수 / 전체 사망자 총수

 

● 직접 연령보정

(76) 연령별 보정 사망률이 인구집단간 비교에 있어서 유용하지만 비교하고자 하는 사망자료를 검토할 때 가장 먼저 할 것은 연령별 사망률에 흥미로운 차이나 변화가 있는지 세밀하게 살펴보는 것. 이 과정을 없이 바로 연령보정을 한다면 필요한 정보가 연령보정 사망률에 가려져서 잃어버리게 될 수도 있기 때문이다.

 

● 코호트 효과

(78-9) 연도별로 사망률 자료를 보는 것은 cross-sectional view 결핵으로 인한 10만명당 사망률 표를 보면 30-40대에 사망률이 제일 높은 것으로 보인다.

하지만 특정연도에 태어난 인구집단은 시간이 지남에 따라 움직인다. 따라서 시간 변화에 따라 연령대를 따라가다보면 오히려 그보다 젊은 나이에 사망률이 제일 높다. 시간이 지남에 따라 사망률 변화를 확인할 때는 이렇게 코호트 결과가 영향을 끼쳤는지 확인해야 한다.

 

● 사망률에 오류를 끼치는 요인

분자 : 진단오류, 연령오류, 코드화 규칙의 변화, 분류법의 변화

분모 : 인구수의 오류, 인구학적 특징오류(연령, 인종, 성별), 위험인구집단 백분율 차이

 

[5장 진단 및 선별검사의 타당도와 신뢰도 평가]

● (p.85) bimodal curve와 unimodal curve

수축기혈압처럼 peak가 하나이면 일산형곡선 투베르쿨린 반응검사처럼 두 개의 peak가 있는 경우에는 이산형 곡선

 

● 동시적검사(stimultaneous test)와 순차적 검사(sequential test)

(p.95-6) 두 개의 검사가 동시에 사용되면 민감도가 올라가고 (둘 중 하나만 양성이어도 양성) 특이도는 감소한다 (둘다 음성이어야 음성으로 판정하기 때문)

하지만 순차적으로 사용되면 민감도는 내려가고(첫번째 검사에서 양성환자만들 대상으로 검사했기 때문에) 특이도는 올라간다.(첫번째 검사 양성환자 중에서 위양성을 배제하기 때문)

⇒ 어떤 식으로 할지는 검사의 목적과 검사가 수행되는 환경(내원기간, 비용, 침습적 검사, 보험) 에 따라 달라진다.

ex) 분변잠혈 검사를 해서 처음에 양성인 환자만 대상으로 재검을 하는 경우 vs 분변잠혈검사와 헤모글로빈 검사를 같이 하는 경우

 

● 민감도 특이도 vs 양성예측치 음성예측치

(96-8) 민감도 , 특이도가 검사의 입장에서 질환이 있는 사람중에 검사가 양성, 질환이 없는 사람중에 검사가 음성인 것을 잡아내는 것을 설명한다면

거꾸로 양성예측치, 음성예측치는 환자, 의사의 입장에서 검사가 양성으로 나왔을때 실제 질환이 있을 비율, 검사가 음성으로 나왔을 때 실제 질환이 없을 비율을 설명해주는 값.

 

민감도와 특이도는 검사 자체의 특성을 반영하는데 비해 예측치는 1)질병유병률과 2)검사의 특이도에 영향받는다.

같은 검사를 사용해도 선별된 집단의 유병률이 높은 경우에 양성예측치가 급격히 증가한다. 예측치 증가의 대부분은 질병유병률이 가장 낮은 시점에 유병률 증가와 함께 나타난다.

 

√ 왜 유병률과 예측치가 중요한가?

고위험군을 대상으로 한다면 선별프로그램이 효과적이기 때문. 유병률이 낮은 질병에 대한 총 인구집단을 선별하는 것은 자원낭비가 심하고 투입된 노력에 비해 새로운 환자를 발견하는 거의 어려울 수 있지만 고위험집단을 확인하고 이 집단에 선별검사를 할 수 있다면 프로그램은 보다 더 생산적일 것이다.

 

똑같은 검사라도 고위험군(높은 유병률)과 저위험군(낮은 유병률)에 적용될 때 양성예측치가 다르다

ex)태아 이분척추증 확인을 위한 afp 검사에서 신경관결함이 있는 아기를 가졌던 고위험군에서는 양성예측치가 82.9% 저위험군에서는 41.7%

 

 

√ 왜 검사의 특이도와 양성예측치가 관련있는가?

d+ t+	d- t+
	d- t-
d+ t-

 

대부분의 질병은 일반적으로 유병률이 낮다. 유병률이 낮은 상태에서는 위의 2*2 테이블에서 민감도가 관련되어 있는 왼쪽 보다는 특이도가 관련되어 있는 우측이 중요하다. 특이도가 높아지면 위양성이 적어지니까 양성예측치가 높아지게 된다. 만약 유병률이 높은 질환을 다룬다면 특이도보다는 민감도가 영향을 미치게 된다.

 

● 검사의 신뢰도 반복성

(p.104)카파통계량 - 검사의 일치도가 우연에 의해 일치된 것 이외에 일치율은 어느 정도인가?

kappa = (관찰된 일치백분율 - 우연에 의해 기대된 일치 백분율) / (100 - 우연에 의해 일치된 일치 백분율)

카파지수가 0.75보다 크면 높은 일치다 0.40-0.75이면 보통일치도 0.40 미만이면 낮은 일치도

 

[6장 : 질병의 자연사 : 예후를 표현하는 방법]

예후를 표헌하는 5가지 방법 : 치명률, 5년생존율, 관찰생존율, 중앙생존기간, 상대생존율

 

● 치명률(case-fatality rate)과 사망률(mortality rate)

(110) 치명률은 논리적으로 단기간, 급성 상태의 질환을 측정하는데 적합.

 

● 인년(person-years)

(111) 인년에는 문제점이 있다. 질병의 위험한 시기를 지났느냐 지나지 않았느냐를 알 수가 없다. 2명이 5년, 5명이 2년 해도 똑같이 10인년인데 위험한 시기가 3년부터 라면 같은 10인년이지만 위험도가 다르다.

 

● 5년 생존율의 문제점

(112-3) 똑같이 유방암으로 2010년에 사망하였더라도 조기진단으로 2005년에 진단받고 수술후 2010년에 사망한 것과 2008년에 증상을 느껴 진단받고 2010년에 사망하였다면 생존기간 자체를 늘린 것이 없음에도 조기발견기간 때문에 5년생존율로 평가시 더 좋은 것으로 나타난다. 2010년 사망했다는 것에는 변화가 없음에도 말이다.

또한 생존기간이 5년이 지나지 않은 환자들에게서는 사용할 수 없다 ⇒ 이런 경우 생명표를 사용해서 생존 백분율 곡선을 그린다.

마지막으로 초반에 오래살고 막판에 많이 죽는 5년생존률과 초반에 많이 죽고 후반에는 생존곡선이 완만해져 똑같히 5년 후 생존률이 10%라도 당연히 전자가 좋다.

 

● [관찰생존, observed survival] 생명표계산 vs 카플란 마이어방법

(116-121) 생명표는 f/u 이 되지 않는 환자들의 절반은 사망위험이 없는 것으로 보고 계산

예를 들어 100명이 있는데 20명 죽고 80명이 살아남았고 그 다음해에 80명중에 15명이 죽었고 10명이 추적실패 하고 50명이 남아있다.

그러면 그 다음해에는 80명중에서 실제로 사망위험이 있는 사람은 추적실패 인원의 절반인 5명을 빼면 75명. 75명중에 15명 즉 0.2가 그 구간중 사망자의 분율이 되고 사망하지 않은 분율은 0.8이된다.

 

이에 반해 카플란 마이어는 정확히 사망발생시점을 표시하고 다음 사망이 발생했을 때는 그 사이에 발생된 결측치는 분모에서 제외해버린다. 정확한 사망시간에 대한 정보를 활용할 수 있을 때 카플란 마이어 법은 이 정보를 최대한 이용할 수 있도록 한다.

 

● 생명표 사용시의 가정(p.122-5)

1) 치료효과와 생존율이 시간이 지나도 변화가 없다 - 만약 변화가 있다면 초기자료와 후기자료를 분리해야 함

⇒ 진단 기술의 발전도 예후에 영향을 미친다. 전체 치명률은 같더라도 1기로 분류되었던 미세전이 환자들이 진단기술이 발전되어 2기로 분류되면 미세전이 환자들이 2기로 재분류되기 때문에 1기의 치명률이 줄어들고 2기에는 비교적 예후가 좋은 미세전이환자들이 포함되기 때문에 역시 치명률이 줄어든다. 하지만 전체 치명률은 같다.

 

2) 추적 실패된 사람들의 생존율이 추적된 사람의 생존율과 동일하다. - 이것은 타당한가?

 

● 중앙생존기간 (median survival time)

(125) 장점 1) 극단적인 값의 영향을 덜 받고 2) 연구대상자의 1/2이 사망하는 때까지만 관찰하면 된다.

 

● 상대생존율(relative survival rate)

(126) 상대생존율 = 질병이 있는 사람의 관찰생존율(observed survival) / 질병이 없는 사람의 기대 생존율(expected survival)

30대 직장암 환자에서는 상대생존율과 관찰생존율이 별 차이가 없지만 80대 직장암 환자에서는 관찰생존율과 상대생존율이 차이가 많이 날 것이다.

 

● 선택바이어스

(128)한 개인의원의 자료와 일반 인구집단 대상 자료는 열성경련 소아의 추후 비열성경련 위험도 경향에서 다를 수밖에 없다. 선택편견이 있을 수 있기 때문에 일반화 시에는 항상 주의

 

[7장 예방 및 치료효과의 평가 : 무작위시험]

● 과거대조군의 문제점과 효용(134)

문제점 1) 현재의 연구에서는 세밀한 자료수집체계를 갖추겠지만 과거에 치료받은 환자에 대해서는 그럴 수 없다는 것. 연구 종료시 현재 치료군과 과거 치료군 사이에 차이가 났을 때 이것이 진짜 치료방법의 차이 때문인지, 자료수집 체계가 달라서 생긴 것인지 알 수 없다. 그리고, 연구 대상자 간에서 얻어지는 자료는 종류와 질적인 면에서 서로 비교 가능해야 하는데 과거 코호트에서는 이것이 어렵다.

문제점 2) 치료결과의 차이가 치료 방법 때문인지 아니면 이외의 다른 많은 것들(보조요법, 생활양식, 영양) 에 따라 바뀌었기 때문인지 알 수 없다.

언제 유용한가?

질병이 과거와 변함없이 치명적이고 새로운 치료약 사용시에 치명률이 약의 사용에 따라 떨어진다면 신약의 사용이 효과적이라는 결론을 강하게 지지 but, 치명률감소가 다른 환경의 변화 때문인지는 여전히 구별되야 한다.

● 왜 관심을 갖는 특정 변수에 대한 짝짓기가 아닌 무작위 할당을 할까?

(137) 짝짓기는 우리가 알고 있는 특정 변수에 대해서만 가능하다. 유전자, 면역 상태 그 밖의 많은 요소에 대해서 짝짓기를 할 수는 없고 알지도 못하는 변수들이 많다. 무작위 할당은 모르고 있고 측정하기 어렵지만 예후에 영향을 주는 변수들까지도 비교성을 높여준다.

 

● 층화무작위할당

중요하다고 생각하는 변수별로 층화한 다음 각 층 안에서 무작위할당 ex) 성별, 연령 등.

 

● 눈가림

(139) 통증 질환처럼 주관적으로 측정되는 질환일 경우 연구 대상자들이 어느 군에 속하는지 모르도록 하는 것이 중요.

비타민 c - 감기 연구에서 위약군 중에서 실제 약을 복용한다고 생각한 군의 감기에 걸린 비율이 실제약군에서 위약을 먹는다고 생각한 군보다 낮았다.

 

● 교차시험시 고려할 사항

(140) 잔류효과 - 약효세척기간을 고려

치료의 순서가 심리적 반응을 유도할 수 있다.

수술이나 질병을 완치시키는 약제는 불가능한 설계.

 

비계획교차시험(unplanned corssover)이 되는 경우 ex) 수술받으려 했던 환자들이 거부하고 약물치료하고 약물치료 하려는 환자들이 상태가 나빠져 수술을 받게 되는 경우

만약 intention to treat(itt 분석)을 하게 되면 약물군을 수술군에, 수술군을 약물군에 넣고 분석하게 된다.

만약 실제치료를 받은 것에 따라 분석하게 되면 (per protocol, pp분석) 처음의 무작위할당을 깨버리게 된다.

이 딜레마에 대한 정답은 없다. 처음에 의도했던 대로 itt분석을 실시해서 기본적인 분석을 하고 다른 분석방법의 결과가 이와 일치하기를 기대한다. 교차되는 숫자가 최소화 하는 것이 중요. 많은 교차가 생기면 연구결과를 믿기가 힘들어진다.

 

● 요인설계 (factorial design)

 

● 비순응(noncompliance) (144-5)

drop-out

비순응을 체크하기 위한 설계 ex) 치료제의 대사산물을 검사하기 위한 소변검사

drop-in : 한 군에 속한 환자가 의도치 않게 다른 군의 치료제를 복용하는 경우

ex) 아스피린 복용군과 비복용군으로 나뉜 실험에서 비복용군에서 아스피린 일반의약품을 복용

 

순응도가 낮거나 연구에 참여하지 않는 사람들은 순응을 잘하고 연구에 참여하는 사람들과는 다르다!!

ex)클로피브레이트 사망률연구 실험군에서 사망률이 순응도 높은 군은 15%, 낮은 군은 24.6%. 위약군에서도 순응도가 높은군의 사망률은 15% , 낮은 군은 28% 로 높았다. 순응도 낮은군과 높은 군은 기본적으로 인구학적, 사회적, 심리학적 , 문화적 변수가 서로 다르다.

 

[8장 무작위 시험에 대한 몇가지 논의]

결국 통계는 표본을 통해서 모집단을 추정하는 것

 

● (149) 1종 & 2종 오류 와 p-value, 검정력

	[실제] 치료효과 다르지 않다	[실제] 치료효과 다름
[임상연구] 치료효과 다르지 않다		제 2종오류(β)
[임상연구] 치료효과 다르다	제 1종 오류(α)	검정력 (1-β)

 

제 1종 오류(α) 는 소위 p값, p value 라는 것으로 많은 논문에서 사용하고 오랫동안 사용이 정당화되어 왔다. p<0.05 라는 것이 바로 알파값을 가르키는 것. p가 0.05 보다 작다는 것은 표본에 기반을 둔 연구결과에서 치료 a가 치료 b와 다르다고 결론내리는 것을 의미. 이러한 차이가 우연에 의해서 관찰될 확률, 즉 연구집단 간에서 관찰된 차이가 실제의 차이를 반영하지 못할 확률이 0.05보다 작다는 것을 의미한다.

 

검정력 1-β 는 실제 차이가 있을 때 연구결과 차이가 있다고 밝혀낼 확률.

 

● (150)표본수 추정을 위해 필요한 것

1. 검증하고자 하는 치료효과의 차이 - 동물실험 결과 등으로 관련자료를 얻거나 비슷한 질환에 대한 치료효과 등으로 얻고 예측치의 앞뒤수치도 같이 사용(20,30,40%)

2. 한 군에서의 치료효과 추정치

3. 통계적 유의수준 (a)

4. 통계검정력 (1-β) : 통상 80%와 90%가 사용됨.

5. 단측검정/양측검정 여부 : 단측검정의 문제는 의학의 역사에서 새로운 치료법이 더 좋다고 생각했는데 실제보다 나쁜 경우가 많다는 것. 이것이 우려된다면 양측검정 사용. 100% 치명률인 경우에는 단측검정만 하면 된다.

 

● (153) 무작위시험 결과의 표현

▪ 위험도의 감소(reduction in risk) : 효과(efficacy) = (위약군 발생률 - 백신군 발생률) / 위약군의 발생률

▪ 비교위험도 (relative risk)

▪ 생존곡선(survival curve)

▪ nnt(number needed to treat, 치료평가 필요수) : 1/(대조군 발생률 - 치료군 발생률)

ex) 치료군 사망률이 12% 대조군 사망률이 17% 라면 한 명의 사망을 예방하는 데 필요한 치료 환자수는 20명이 된다. 부작용의 위해를 받는데 필요한 환자수는 nnh(number needed to harm)

 

이러한 측정치들은 통상 오차를 포함하기 때문에 95% 신뢰구간으로 나타내야 제대로 해석이 가능하다. 또한 삶의 질을 설명하지 않아 환자에게만 사용이 가능하다.

 

● (158) 신약시험의 단계

1상 : 임상약학적 연구 20-80명을 대상으로 독성과 약물학적 효과를 보기 위한 작은 규모의 연구

2상 : 100-200명을 대상으로 효능과 상대적 안전성 확인

3상 : 효과와 상대적 안전성을 확인하기 위해 다기관의 참여로 이루어지는 대규모의 무작위 임상시험. 이것을 통과하면 시판허가

하지만 발암성이나 기형유발같은 이상반응은 시간이 오래 걸리고 드문 이상반응은 시판후 에 발견이 가능하다는 것이 중요하게 인식되어 4상 연구 즉 시판후 감시가 새로운 약제를 모니터링 하는데 중요하게 되었다.

 

● (159-60) 관절염 관절경 무릎수술 시험 (가짜수술)

 

● 무작위시험에 관한 서적 (164)

 

√ 무작위할당의 목표 : 치료 할당시 선택 바이어스를 줄이기 위함 / 외적타당도와는 무관

√ 양측눈가림의 목적 : 주관적 바이어스와 관찰자 바이어스를 줄이기 위함

√ 계획된 교차설계의 목적 : 첫 번째 치료의 잔류효과 문제를 해결하기 위해 사용.

 

[9장 코호트연구]

특정 노출요인을 질병발생의 원인으로 추정하고 싶다면 시간적 선후관계가 분명히 입증되어야 한다.

 

● framingham study

1) 노출군과 비노출군을 먼저 확인하고 시행하는 코호트

2) 모집단을 먼저 선정하고 각 연구 대상자들에 대해 여러 가지 위험요인에의 노출유무를 조사하는 코호트.

프레밍엄 심장연구는 2)번. 2)번의 의 장점은 노출요인 뿐만 아니라 다변량분석방법을 이용하여 여러 노출 요인들 간의 복잡한 상호작용을 연구 가능. 또한 1)번은 특정 노출요인에만 초점을 맞추게 되지만 2)번은 여러 노출요인의 영향을 동시에 평가할 수 있다.

 

● 소아, 영유아 대상 코호트 연구

가장 이상적인 것은 임신이 된 시점부터 시행하는 코호트 연구.

하지만 장기간 코호트의 문제는 과학적/의학적 지식이 변화면서 코호트 시작시 관심있던 가설들이 추적조사가 끝나기도 전에 연구할 가치가 없어질 수 있으며 새로운 지식은 새로운 가설과 연구초기에 예상하지 못했던 새로운 조사문항을 만들어 내는데 오래전부터 시작된 연구는 이런 질문에 답하지 못하거나, 자료를 조사하지 못할 수 있다.

 

● (177) 코호트 연구는 언제 추천되는가?

연구모집단의 탈락을 최소화 할 수 있을 때

노출과 질병 발생간의 기간이 짧을 때 ex) 임신시의 풍진감염과 선천성 기형

특정 질병의 위험요인일 가능성이 커야 시행

 

과거의 기록들이 후향성 코호트를 할만큼 잘 보전된 경우가 드물기 때문에 그런 경우 현재 노출된 연구대상자들을 대상으로 전향적 코호트를 할 수 밖에 없다. 오늘날 관심있는 질병은 대부분 발생률이 매우 낮기 때문에 타당한 분석 결과와 결론을 내릴 수 있도록 충분한 질병발생자수를 얻으려면 처음부터 상당히 많은 수의 노출군/비노출군이 필요

이 때문에 환자대조군 연구나 단면연구를 시행한다.

 

√ 노출군과 비노출군은 가능한 교란요인의 분포가 비슷해야 한다

√ 후향성코호트도 전향성코호트와 필요한 표본수는 비슷하다

√ 코호트 연구에서 무작위할당이 이뤄지지 않기 때문에 발생하는 문제점은 원인에의 폭로 자체보다 노출을 발생시키는 다른 요소에 의해 질병이 발생할 가능성이 있다는 것

√ 참여자들이 특정 요인에 노출되기 전에 연구 모집단을 선정하면 많은 노출요인을 동시에 연구할 수 있는 장점이 있다.

 

[10장 환자-대조군 연구와 단면연구]

 

환자 - 대조군 연구의 자료로는 유병률, 발생률을 계산할 수 없다.

환자 - 대조군은 후향적이고 코호트 연구는 전향적이라고 알려져있지만 이것은 옳지 않다. 후향적 코호트 연구도 있기 때문이다. 중요한 것은 연구 시작시에 질병이 있는 사람과 없는 사람을 대상으로 시작하는가, 위험인자에 노출된 사람과 노출되지 않은 사람을 대상으로 시작하는가의 차이.

 

● (182) 환자군의 선정

새로 질병을 진단받은 발생환자와 오랫동안 질환을 갖고 있는 유병환자 중에서 진단이 끝난 유병환자를 선정할 경우에는 연구 시작시점에 많은 수의 환자를 선정할 수 있는 장점이 있지만 질병의 병인을 연구하는 환자 - 대조군 연구에서는 발생환자를 이용하는 것이 바람직. 그 이유는 유병환자를 환자군으로 이용한 연구에서 알아낸 위험요인들은 종종 질병의 발생보다는 질병의 예후와 더 관련되어 있을 수 있기 때문이다. ex) 진단 후 금방 사망하는 질병의 경우 유병환자를 이용하면 발병 후 오랫동안 생존한 환자들을 선택적으로 포함하게 되므로 대표성이 떨어지게 된다.

하지만 (신규)발생환자만으로 환자군을 구성한다 하더라도 진단 전에 이미 사망한 환자들은 제외될 수 밖에 없다.

 

● 대조군의 선정

(183) 환자 - 대조군 연구의 결론의 타당성은 대조군 선정방법에 달려있다. 대조군은 해당 질병을 제외한 다른 모든 면에서 환자군과 유사하고, 인구집단의 질병이 없는 모든 사람을 대표해야 한다.

병원대조군 : 비용이 저렴하지만 병원 대조군은 명확하게 정의내릴 수 없는 인구집단의 표본이므로 지역사회 일반 인구집단과는 여러면에서 차이가 있다.

다른 모든 질환을 가진 병원대조군을 선택할거냐 특정질환을 가진 병원대조군을 선택할거냐의 문제 발생 - 다른 특정 질환을 선택하면 인구집단을 대표할 수 없다.

ex) 폐암의 대조군으로 흡연관련질환인 폐기종, 관상동맥질환, 방광암, 같은 여러 질환을 제외하다 보면 오히려 흡연의 유병률이 예상보다 훨씬 낮은 대조군을 선정하게 될 수도 있다.

 

환자군과 대조군의 노출수준에 차이가 있으면 대조군의 노출수준이 일반 인구집단에서 기대되는 노출수준과 유사한지 아니면 대조군 선정 방법으로 인해 일반 인구집단 보다 높거나 낮은지 확인해야 한다.

ex) 췌장암과 커피의 관련성 확인하기 위해 다른 소화기질환군을 대조군으로 잡으면 소화기질환군은 커피가 소화기질환에 악영향을 미친다는 것을 알기 때문에 커피 섭취를 줄이게 된다. 따라서 췌장암군의 커피복용이 일반인과 똑같고 다른 소화기질환군이 일반인보다 낮을 수 있다.

 

● (187)짝짓기

사회경제적수준, 연령, 인종, 성별등의 특정요인을 환자군과 대조군을 유사하게 맞추는 작업

집단짝짓기 / 개별짝짓기

√ 짝짓기의 문제점

1) 너무 많은 특성들을 짝짓기를 하면 대조군을 구하기 힘들다

2) 주어진 특성 예를 들어 결혼여부, 경제력 등에 따라 짝짓기를 하면 그 특성에 대해서는 더 이상 연구가 불가능하다.

3) 우연히 환자- 대조군 짝짓기가 이뤄지는 경우 - 피임약을 먹는 사람의 가장 친한 친구를 선택하면 그 친구도 피임약을 먹을 가능성이 높다. 그렇다면 피임약 사용의 위험성에 관해서는 더 이상 연구불가.

 

● (189) 회상의 문제점

환자군과 대조군의 일부가 비슷한 정도로 일부는 노출되었으나 노출되지 않은 것으로 분류되고, 일부는 노출되지 않았으나 노출된 것으로 분류되면 노출요인과 관련된 질병의 위험도는 실제보다 낮게 측정된다. cf) 포경수술설문과 실제 포경여부

√ 회상바이어스 : 선천성 기형아의 어머니는 임신기간중 무엇이 잘못되었는지 적극적으로 기억하게 된다.

 

● 다중대조군의 이용

√ 같은 종류의 대조군

(190) 환자 한명당 같은 종류의 대조군을 2-3명 선정하는 방법

왜 환자 : 대조군을 1:1로 유지하지 않는가? 연구하고자 하는 질병은 상대적으로 드문 경우가 많아서 환자수를 늘리는 것에 한계가 있기 때문.

√ 다른 종류의 대조군

환자군 과 병원대조군, 이웃대조군을 선정해서 환자군 vs 병원대조군, 환자군 vs 이웃대조군 결과에 차이가 있는지 조사. ex)뇌종양아동 vs 다른 종양 아동, 정상아동

 

● 환자 대조군 연구는 언제 이용되는가?

질병의 원인으로 추정되는 몇 가지가 있을 때 관련성을 밝혀내면 그 다음단계로 코호트를 시행. 코호트에 비해 비용이 적게 들고, 단기간에 수행가능하므로 노출 요인이 질병 위험을 증가시키는지 확인하는 연구의 첫단계

조사하려는 질병이 드문 경우에도 유용하다. 희귀한 질병에 코호트를 수행하려면 충분한 수의 질병 발생자를 관찰하기 위해 매우 많은 연구대상자가 필요.

 

● 코호트를 기반으로 한 환자 대조군 연구

√ (196) 장점 : 1) 연구초기에 여러 정보들이 얻어져 있기 때문에 회상바이어스 제거 가능

2) 질병 발생전 생체 시료를 얻으므로 이 결과에서 생물학적 이상이 발견되면 질병 전 단계의 특징이나 위험요인을 나타낼 가능성이 많다. 일반적인 환자 대조군 연구에서는 생체 시료의 이상이 질병에 선행하는지 질병의 결과인지 알 수 없다.

3) 비용이 적게 든다 - 1만명을 대상으로 한 코호트 연구에서 연구대상자에 대한 생체시료를 전부 분석하여 노출군과 비노출군을 나누면 비용이 많이 들지만, 코호트내 환자-대조군 연구의 경우 연구 초기에 얻은 생체시료를 냉동 보관했다가 질병 발생후 환자 - 대조군 연구를 시행하여 연구 대상자의 시료만 분석하면 된다.

4) 환자군과 대조군의 비교성을 높이기 위해 환자-대조군 연구와는 달리 코호트 기반 연구에서는 대조군이 동일한 코호트에서 선정됨.

√ (193) 코호트 내 환자 대조군 연구(nested case-control study)

환자가 발생하면 노출군 내에서 동일한 시점에 짝짓기로 대조군 설정

√ (195) 환자 - 코호트 연구 (case-cohort study)

환자가 발생하면 대조군은 코호트 내에서 무작위 선정 이들의 소집단을 서브 코호트 라고 부른다. 대조군이 각 환자와 짝지어진 것이 아니기 때문에 동일한 대조군을 이용하여 환자-코호트 연구 내의 다른 종류의 질병을 연구하는 것이 가능하다.

 

● (196) 환자 - 교차 설계 (case-crossover design)

환자가 환자 자신의 대조군이 된다.

 

● (198) 단면연구 cross sectional design

노출요인과 질병유무를 ‘동시’에 조사하는 연구방법. 특정 시점에 모든 대상자들을 한꺼번에 사진찍는 듯한 연구. 단면을 자르듯이 한시점에 연구를 수행.

ex) 대상자들의 관상동맥질환(심전도)과 콜레스테롤 수치를 동시에 검진

여기서 질병이 있었다고 확인된 사람은 언제부터 질병이 있었는지 알 수 없었기 때문에 유병률 연구(prevalance study)라고도 부른다.

해석상의 문제점 : 1) 단면연구에서는 새로 발생한 환자가 아니라 질병을 가지고 있는 환자가 대상이므로 일반 인구집단의 모든 환자를 대표하지 못할 수 있다. 질환을 진단받고 연구 수행전에 이미 사망한 사람은 제외되기 때문. 노출과 질병 사이의 관련성이 발견되더라도 이것은 발생의 위험요소가 아니라 생존과 관계 있는 요인일 수 있다.

2) 시간적 선후, 인과관계를 알 수는 없다.

ex) 콜레스테롤 증가가 관상동맥 협착보다 먼저 일어났는지 단면연구를 통해 알기는 불가능하다.따라서 단면연구가 질병의 위험요인을 추정하는데 이용되지만 선후관계가 아니므로 결과적으로 코호트나 환자-대조군 연구가 다시 필요.

 

● 같은 행은 같은 의미를 가지는 terminology

case-control study		retrospective study
cohort study	longitudinal study	prospective study
prospective cohort study	concurrent cohort study	concurrent prospective study
retrospective cohort study	historical cohort study	nonconcurrent prospective study
randomized trial		experimental study
cross sectional study		prevalence survey

[11장 위험도 추정 : 노출과 질병의 연관성]

● risk ratio , risk difference, relative risk

risk ratio : 노출군의 질병 위험도 / 비노출군의 질병 위험도

risk difference : 노출군의 질병 위험도 - 비노출군의 질병 위험도

 

 

 

 

● (206-8) relative risk. odds ratio

	질병(+)	질병(-)
노출(+)	a	b
노출(-)	c	d

√ relative risk (비교위험도) : 노출군의 발생률 / 비노출군의 발생률

[a/(a+b)] / [c/(c+d)]

코호트 연구에서는 질병발생률을 알 수 있기 때문에 비교위험도를 직접 계산할 수 있다.

 

√ odds ratio (오즈비) : (a/b) / (c/d)

환자 - 대조군 연구에서는 질병 유무를 먼저 조사하여 환자군과 대조군을 먼저 정해진 숫자만큼 선정하기 때문에 노출군과 비노출군의 발생률은 알 수가 없다. 따라서 환자대조군 연구에서는 비교위험도 계산 불가. 연관성을 측정하기 위해 비교위험도 대신 오즈비를 사용.

오즈비는 환자-대조군 연구와 코호트 연구 둘다에서 사용가능

많은 경우에 환자 대조군 연구의 오즈비가 비교위험도와 유사하기 때문에 비교 위험도 대신 사용가능.

오즈비는 교차비(cross products ratio) 라고 불리기도 한다.

가설을 지지하는 셀들의 곱 (ad) / 가설에 반대되는 셀들의 곱(bc)

 

● (210) 환자-대조군 연구의 오즈비를 비교위험도로 해석할 수 있는 경우

1) 환자군이 전체 인구집단의 (과거 위험 요인 노출 측면에서) 질병 있는 사람을 대표할 수 있고,

2) 대조군이 전체 인구집단의 (과거 위험 요인 노출 측면에서) 질병없는 사람을 대표할 수 있으며

3) 연구 대상 질병이 흔하게 발생하지 않는 경우.

 

● (212) 짝지은 환자 대조군 연구

	대조군 노출(-)	대조군 노출(+)
환자군 노출(-)	a	b
환자군 노출(+)	c	d

 

짝지은 경우의 오즈비 b/c

연관성을 지지하는 쌍의 수를 지지하지 않는 쌍의 수로 나눈 것.

 

[12장 위험도 평가 : 예방가능성]

● (217) 기여위험도 attributable risk

(노출군의 발생률 - 비노출군의 발생률) / 노출군의 발생률

특정 위험 노출이 질병발생에 기여하는 정도는 얼마인가?

비교위험도가 질병과 노출의 연관성의 강도를 표현하는 것이라면, 기여위험도는 노출을 완벽하게 제거했을 때 질방 발생을 줄일 수 있는 정도. 따라서 기여위험도를 알면 특정 위험요인의 노출을 완전 제거할 경우 발생률을 얼마나 예방할 수 있는지 알 수 있다.

ex) 금연하면 심장질환 위험을 몇 % 줄일수 있다 라고 말해줄 수 있다.

위험요인에 노출되지 않은 사람의 위험도는 기저위험도 (background risk)

 

● (219)전체 인구에서의 기여위험도

attributable risk for the total population, population attributable risk(par)

(전체인구의 발생률 - 비노출군의 발생률) / 전체인구의 발생률

 

참고) levin의 공식

p(r-1) / [p(r-1) +1 ]

p는 전체 인구 중에서 특정 위험요인에 노출된 사람의 분율, r은 비교위험도나 오즈비.

이것의 위의 par 값과 동일.

 

이것이 왜 중요한가?

전체 인구에서 발생하는 폐암 중 얼마나 많은 부분이 흡연 때문에 발생하느냐 하는 질문은 흡연이 전혀 없으면 전체 인구에서 발생하는 폐암을 얼마나 예방할 수 있는가? 로 바꿀수 있기 때문이다. 이에 대한 대답이 전체 인구에서의 기여위험도 즉, 일반인구기여위험도.

 

참고) 전체인구에서 특정 위험요인 때문에 증가한 발생률은 다음과 같이 계산할 수도 있다

노출군에서의 기여위험도 x 전체 인구에서 노출군의 분율

 

● 비교위험도와 기여위험도의 비교

비교위험도는 질병의 원인을 탐구하는 역학연구에서 중요한 개념 (인과관계 추론시 중요하게 여기는 연관성의 강도)

기여위험도는 실제 임상의학이나 공중보건에서 바로 활용할 수 있는 개념.

ex) 흡연에 의한 비교위험도, 분율로 표시되는 기여위험도는 폐암이 높지만 실제 금연 프로그램이 실시되면 심장질환의 사망 예방이 256명으로 폐암의 130명보다 더 높다.

	흡연자	비흡연자	비교위험도	기여위험도	%기여위험도
폐암사망률 (10만명당)	140	10	14	130	92.9
심장질환사망률(10만명당)	669	413	1.6	256	38.3

 

[13장 review : 코호트 연구와 환자 - 대조군 연구의 비교]

 

● 코호트 연구

√ 장점

특정 요인과 연관이 없는 일반인구를 코호트로 구성했다면 여러 위험요인 동시연구 가능

노출군과 비노출군의 질병 발생률 계산 가능하고 이 값으로 비교위험도 직접계산

바이어스 가능성 낮다(후향적 코호트는 과거 자료 사용하므로 문제발생 가능성)

흔하지 않은 위험요인 노출의 연구에 유리. 환자 - 대조군 연구에서 노출이 흔하지 않은 경우라면 환자군에서 과거 노출을 경험한 사람의 숫자가 적을 수 있다.

시간의 선후관계 파악

√ 단점

많은 환자 필요, 비용이 많이 든다.

매우 드문 질병 연구시에 비효율적

결과 측정시 바이어스 개입 가능

 

● 환자 - 대조군 연구

√ 장점

비용이 적게 들고 더 적은 연구대상자

여러 가지 노출과 질병의 관련성 연구, 위험요인간의 상호작용 연구

√ 단점

필요한 정보를 적절한 방법으로 얻기 힘들다 ex) 회상 바이어스

적절한 대조군 선정이 어렵다. (역학 연구에서 가장 어려운 과제이다)

노출군과 비노출군의 질병 발생률을 계산할 수 없다.

 

cf) 코호트 연구는 위험요인 노출이 드문 경우 유리하고, 노출군에서의 희귀질환이면 불리하다.

환자 대조군 연구는 희귀질환이면 유리하고, 환자군에서의 위험요인 노출이 드물면 불리하다.

 

● 코호트내 환자 - 대조군 연구

√ 장점

회상 바이어스 가능성 적다 (질병 발생 이전에 노출에 대한 정보가 수집되어 있다)

비용이 코호트 보다 적게 든다.

 

● 단면연구

시간적 선후관계를 입증할 수 없다. 하지만 단면연구 결과는 코호트, 환자 대조군 연구등의 다양한 차후 연구를 이끌어내는 중요한 역할.

 

[14장 연관성에서 인과성까지 : 역학적 연구로부터의 추론 유도]

● (231-2) 생태학적 연구

생태학적 오류 - 개인의 특성을 고려하지 않은 채 특정 집단의 구성원들에 대한 특성만을 규정. 즉 한 집단의 특성을 그 집단 내의 모든 개체에 적용. ex) 지방 섭취율이 높은 국가에서 유방암 발생률이 높았을 때 지방 섭취가 낮은 사람들에게서만 유방암이 발생했을 가능성을 배제 할 수 없다.

 

그렇다면 생태학적 연구는 필요 없는 것인가? 인과적 관계를 규명할 수 있는 연구의 길을 시사하기 때문에 의미가 있다.

 

# 인과성 추론을 내리는 주요한 기준

기존지식과의 일관성/ 용량반응관계 / 여러연구에서의 일관성 / 연관성의 강도

예측치는 아니다.

 

[15장 인과성 추론에서 추가로 고려해야 할 점 : 바이어스, 교란, 상호작용]

● bias

어떤 노출의 질병 위험에 대한 효과 평가에서 잘못된 평가를 내리게 하는 연구 설계, 수행, 분석 과정에서의 모든 계통적 오류

√ (251)선택바이어스(selection bias)

무응답자들은 응답자들과 특성이 다르다.

연구 대상자가 더 큰 인구집단에서 선정되는 것 ⇒ 대상자 선정은 외적 타당도. 결과의 일반화 와 관련됨

비교하고자 하는 하나 이상의 집단을 선정하는 과정에서 계통오차가 발생할 때 선택바이어스가 발생 가능. 오즈비와 비교위험도를 틀리게 산출하여 노출과 질병의 연관성과 관련하여 타당성이 결여된 추론으로 결과 유도. ⇒ 선택바이어스는 특정 연구에서 대상집단을 선정하는 과정에서의 오류로 내적타당도와 결론의 정당성에 영향

∎ 배제 바이어스(exclusion bias) : 짝지은 환자 - 대조군 연구에서 어떤 약물이 암을 유발하는가를 볼 때 특정질환을 대조군에서는 배제 했으면서 환자군에서는 배제하지 않음. 그 약물이 여러질환에 사용되기 때문에 그 질환군을 다 배제하면 대조군에서는 그 약물 사용이 인위적으로 낮아지게 됨.

 

√ (252-3) 정보바이어스 (information bias)

오분류 바이어스(misclassification bias)를 초래한다.

∎차별적 오분류(differential misclassification)와 비차별적 오분류(nondifferential misclassification)

차별적 오분류는 노출군에 대한 오분류가 대조군보다 환자군에서 더 흔히 발생. ex) 기형아 엄마에서 임신기간동안 감염을 더 잘 기억해서 실제로는 존재하지 않는 연관성을 뚜렷하게 보이거나 반대의 경우 가능

비차별적 오분류는 자료수집방법에서 유래된다. 대조군을 환자군에, 환자를 대조군에 실수로 배정. 비교위험도나 오즈비를 희석시켜 1에 가깝게 한다.

∎대리면담 바이어스

∎감시바이어스 : 경구피임제와 정맥염. 경구피임제 복용군을 더 세심하게 관찰해서 정맥염 진단률을 더 높임

∎회상바이어스

∎보고바이어스

 

● 교란(confounding)

커피 와 췌장암의 관계 . 사실은 커피마시는 사람이 흡연을 많이 하기 때문에 연관된 것처럼 보인 것 뿐이다.

(257) 어떻게 교란요인을 통제할 것인가?

연구설계와 수행단계 : 개별 짝짓기와 집단 짝짓기

분석단계 : 층화. 보정.

√ (259) 때로는 교란된 관계도 유용하다.

요인a와 질병b 사이에 뚜렷한 연관성이 실제로는 제 3의 교란요인인 요인 x 때문에 생긴 것이라면 요인 a 와 질병b는 인과적 관계가 아니다. 이 경우라도 요인 a에 대한 선별검사는 그 질병에 대한 고위험군을 확인하고 적절한 예방과 치료 개입을 할 수 있도록 해주기 때문에 유용. 관련된 특정 원인물질을 확인하지 못했더라도 교란된 연관성은 집단 선별에 여전히 도움이 될 만한 가이드라인

√ (259) 교란은 오류가 아니며 오히려 연구에서 확인되고 이해되어야 하는 어떤 진실된 현상이다.

바이어스는 연구 수행방법에 따른 한 오류의 결과지만, 교란은 요인들과 질병 위험관계의 특성을 기술하는 하나의 타당한 소견.

 

● 상호작용(interaction)

(263) 덧셈모형과 곱셈모형중 어느 것이 적절한 모형인지는 질병의 특성에 따라 다르다

 

[16장 질병 발병에 있어 유전적 요인과 환경적 요인의 영향]

 

● 유전적 연구의 의의 (p.288)

역학과 분자연구 방법을 결합하는 연구는 특정 환경적 인자가 특이한 유전적 효과를 보여줌으로써 이들의 원인적 역할을 확인하는데 너무나 소중하다.

한편, 결합연구는 질병이 단지 환경적 요인만으로 발병하는 것이 아니라는 것을 결정하는데 도움을 주기도 한다. ex) 흡연(-) 음주(-) 인 환자에서 두경부 편평상피세포암과 관련된 p53 유전자의 변형이 관찰 → 내인성 돌연변이에 의한 것일수도 있다. 즉, 한 사람이 암에 대한 감수성이 증가되어 있는지 말해줄 수 있다.

 

● 서로 다른 사람에게 발생하여 첫 눈에 같은 질환으로 보이는 것이 실제로는 동일한 표현형을 갖는 서로 다른 질환으로 간주되어야 한다. 한사람에게 질환은 유전적으로 그리고 환경적으로 결정되는 그 사람의 민감성이라는 독특한 조합과 결합한 물리적, 실험실적, 그리고 다른 비정상의 묶음이기 때문이다. 이러한 민감성에는 종종 환경적인 요인 외에도 사회적, 그리고 심리학적 요인도 포함된다. 이러한 요인들은 개인, 가족, 지역사회 또는 또 다른 사회집단 수준에서 작용할 수 있다. 이러한 조합이 사람에 따라 다름에도 불구하고, 지금의 질병분류와 기준에 따를 경우, 많은 사람에서 같은 질병을 가진 것처럼 보일 수 있다.

 

[17장 보건서비스를 평가하기 위한 역학의 이용]

● 과정연구 (studies of process) & 결과연구(studies of outcome)

 

● (p.297) 효능(efficacy) 효과(effectiveness) 효율(efficiency)

효능 - 실험실 조건하에서의 작용하는가? 모든 조건이 통제된 상태에서 측정

효과 - 실제상황에서의 효과가 있는가? ex) 효능이 있다하더라도 도저히 먹을 수 없는 맛이라면 효과가 없는 것으로 판명될 것이다.

효율 - 물질이 효과가 있는 것으로 나온다면 비용 - 효능 비는 얼마나 되는가?

 

● 집단자료를 이용한 평가와 개인자료를 이용한 평가 / 각각의 문제점

∎ (p.310) 생태학적 연구

잠정적인 원인과 특정 질병의 가능한 연관성을 해석하는데 1차적 관심이 있다.

∎ 집단자료에서의 잠재적 바이어스

자기선택에 의한 바이어스(p.302) - 임신 초기에 산전 진찰을 하기로 결정한 여성은 주로 교육수준과 사회경제적 수준이 높으며 보건의료에 대한 긍정적인 태도. 따라서 위험이 적은 여성집단이 조기 산전진찰을 할 가능성이 높으므로 조기 산전진찰과 좋은 임신결과 사이의 연관성으로 나타날 수 있다.

∎ (p.310) 무작위시험

치료받은 모든 환자 중의 작은 부분이 대상이기 때문에 결과의 일반화가 어려울 수 있다. 하지만 이것은 모든 연구가 가지고 있는 문제이며 연구집단이 얼마나 큰 것인가와는 관련이 없다.

∎ (p.304) 전후설계 (과거대조군, before after design, historical control)

프로그램 시행 전후의 치료 받은 사람들의 측정지표 비교

문제점 - 1) 각각 다른 두 기간에 얻어진 자료는 질이나 완전성에 있어서 비교할 수 없다. 프로그램 시행 전의 자료는 자료의 질이 떨어진다. 차이가 나타나더라도 자료의 퀄리티 때문인지 알 수 없다.

2) 차이가 나타나도 사망률저하가 프로그램에 의한 것인지, 시간에 따라 변화된 주거, 영양, 생활습관, 다른 보건서비스 등에 의한 것인지 판단 불가.

3) 서로 동일한 집단인지 판단하는 것도 불가능.

전후 연구는 분명히 가치가 있지만 이런 연구는 보건서비스 효과의 가능성을 제시할 뿐 결론을 내리기는 매우 어렵다.

∎(p.305) 동시 비무작위 설계(프로그램 - 비프로그램): 프로그램 군과 비프로그램군을 동시에 비교. 사실상의 코호트 연구

누구를 프로그램 군에 배정할 것인가의 문제 → ptca 시술량이 많은 병원일수록 사망률이 적다는 연구결과도 보고된 바 있다.

∎(p.305) 이용자와 비이용자의 비교

보건서비스를 이용한 사람과 이용하지 않은 사람의 비교는 자기선택의 문제가 개입된다.

건강검진이 암 사망률을 줄인다? 건강검진을 받는 사람 자체가 건강에 관심이 많아서 암 위험인자가 적은 사람일 수 있다.

∎(p.307) 적합한 인구집단과 적합지 않은 인구집단의 비교

적합성의 기준이 고용주의 종류나 거주지역이 포함되면 사회경제적 상태를 반영하게 된다.

∎(p.308) 결합설계

프로그램 전후와 치료 제공여부를 함께 포함.

시간적 변화와 대상환자에 대한 고려.

∎(p.309) 환자 대조군 연구

질병의 중증도와 기타 가능한 예후 인자의 층화가 필수적

특정질환의 예방을 위한 연구에 주로 적용.

 

[18장 선별검사의 평가에서의 역학적 접근]

 

(317) 임상단계가 임상전단계를 거치지 않는다면 선별검사를 시행할 이유가 없다. 그러나 어떤 상황에서는 임상전단계가 주기적인 선별검사 프로그램에 의해 발견되기 어려울 정도로 짧다. 또 어떤 질병에서는 저절로 회복되기도 하며, 모든 임상전단계가 임상단계로 진행하는 것도 아니다.

 

(318) ∎선별검사를 받은 사람들과 받지 않은 사람들의 사망률을 비교하면 질병의 선별검사와 조기발견이 이득이 된다고 결론 내릴 수 있는가?

√ 지원자 바이어스(referral bias, volunteer bias) – 많은 의학연구에서 지원자는 더 건강하고 권고사항에 잘 순응한다. 보건 프로그램을 비교하기 위해 참여자와 비참여자를 비교하는 것은 옳은 접근이 아니다. 교육수준, 태도, 건강상태, 사회경제적 특성에 차이가 있기 때문이다.

물론 반대의 경우도 있을 수 있다. 문제는 선택 편견이 어느 방향으로 작용할지 모른다는 것.

√ 기간에 치우친 표본추출 (prognostic selection, 예후 선택) - 임상단계가 긴 사람은 예후가 좋은데 임상단계가 긴 사람이 임상전단계도 길기 때문에 선별검사를 받을 확률이 높아진다. 이런 사람들은 치료가 전혀 효과가 없어도 예후가 좋다.

√ lead time bias : 사망시기는 같지만 진단을 일찍 해서 더 오래 사는 것처럼 보인다. 특히 5년 생존률에 영향을 미친다.

√ 과진단 bias – 과잉진단으로 인한 위양성

 

(329) 무작위연구를 할 수 없는 경우?

자궁경부암 선별검사는 이미 보건전문가나 보건당국에 의해 효과적인 것으로 받아들여져 무작위연구를 할 수 없다.

몇가지 대체 방법은

1) 선별검사를 받은 정도에 따라 인구집단의 자궁경부암의 사망률과 발생률을 비교하는 것 2) 자궁암의 상피내암 진단률이 시간에 따라 변화하는가?

3) 자궁경부암의 환자 – 대조군 연구에서 두 집단에서 pap smear를 받은 빈도를 비교

하지만 모두 방법론적 문제를 가지고 있다.

 

(332) 어떤이는 비용 – 편익 문제에만 집중해서 반응하는데, 만일 검사가 저렴하다면 왜 그 검사를 실행하지 않는가?

대변잠혈검사를 하는 것이 비용상 저렴하다고 할지라도 검사 총비용을 계산하기 위해서는 검사 후 행해지는 대장경 검사 비용과 대장경 검사로 인해 드물게 발생하는 합병증 비용까지 모두 포함시켜야 한다. 또한 재정적 비용 뿐만 아니라 불안, 정서적 곤란, 불편감 등에 관한 비재정적 비용도 포함시켜야 한다.

그리고 검사가 양성이라면 침습적 치료를 하는가? 위양성의 경우에 침습적 검사의 비용과 위양성에 따른 전체 추적과정에 드는 비용등을 모두 포함하여야 한다.

(333) 선별검사가 검사 자체로는 침습적이지 않더라도 선별검사 결과 양성일 경우 시행되는 치료가 매우 침습적일 수 있음을 잊어버려서는 안된다.

 

문) 질병의 자연사를 변화시키지 못하는 선별검사는

질환의 발생률과 유병률은 증가시킨다

치명률은 감소시킨다 (분모가 질병을 가지고 있는 사람수이므로 분모가 증가)

사망률은 변화없다 (분모가 그 질병이 발생 가능한 전체 인구집단이므로)

 

[19장 역학과 공공정책]

 

모든 과학적 연구는 관찰연구던 실험연구던 불완전하다. 모든 과학적 업적은 새로운 지식에 의해 수정되거나 뒤집어 질 수 있다. 그러나 이러한 사실이 우리에게 이미 가지고 있는 지식을 무시하거나, 주어진 시간동안 해야 할 일들을 미루어도 되는 자유를 주는 것은 아니다.

 

(341) 예방을 위한 두가지 접근법 : 일반 집단 대 고위험집단

고위험군에 사용되는 예방적 조치는 일반집단에 적용되는 것과 다르다. 고위험군은 조금 더 비싸고 불편하며 침습적인 조치도 감수하려는 경향이 있다. 하지만 일반인에게도 받아들여지기 위해서는 불편함이나 고통이 거의 없어야 한다.

 

(343) 왜 호르몬대체요법의 무작위 연구와 비무작위, 관찰연구 결과들은 차이가 나는가?

비무작위 연구가 비용과 그 밖의 문제 때문에 시행되지 않아서 공중보건의 많은 문제들이 비무작위, 관찰 연구를 통해 이뤄지는 지금의 현실을 봤을 때 매우 중요한 문제이다.

hrt를 받는 여성들은 건강에 관심이 더 많고 사회경제적 수준도 높고 의사말도 잘 따르며 건강관련 생활지침도 더 잘받는 사람들이다. 더욱이 관찰연구에서는 초기에 부작용이 발생하면 hrt를 중단하게 되어 있는데 이것이 주기적으로 시행하는 단면연구에서 발견되지 않았을 가능성이 높다.

 

∎ (346) 노출측정

첫째, 노출은 일반적으로 이분변수가 아니다 그러므로 양 – 반응 관계를 밝히기 위해서는 노출량에 대한 정보가 필요하다

둘째, 노출이 지속적인지 간헐적인지 아는 것이 중요하다. 예를 들어 암에 있어서 간헐적인 노출은 비노출기간에 dna의 회복이 가능함을 의미한다. 지속적 노출이면 회복이 일어날 수 없다.

셋째 잠재기에 대한 정보가 결정적이다. 잠재기의 범위와 길이에 대한 정보는 노출 측정시 원인적 노출이 있었을 것으로 생각되는 기간 동안의 노출에 대하여 노력을 집중할 수 있게 해주므로 매우 중요하다.

 

∎ (346) 분자역학

생물학적 지표 사용의 장점은 노출을 인식하지 못하거나 기억해내지 못하는 문제점을 극복할 수 있다는 것. 더욱이 생물학적 지표 사용은 원인망의 마지막 단계에 집중하게 되므로 개인별 흡수와 대사의 변이에서 오는 오류를 극복할 수 있다.

 

하지만, 생물학적 지표는 노출여부의 이분적 대답만 가능. 다음과 같은 중요한 질문은 대답 불가능

총 노출량은? 총 노출기간은? 얼마나 오래전에 노출이 있었나? 노출이 지속적인가 간헐적인가?

 

∎ 법정에서의 역학

(348) 역학은 단체에 대한 질문에 답하는 데 반하여 법정은 종종 개인에 관한 정보를 요구한다.

 

∎ 위험도에 대한 정책 과제 무엇이 목적이 되어야 하는가?

(351) 정책 결정에는 무엇이 시행될 수 있는가 (what can be done)와 무엇이 시행되어야 하는가 (what should be done) 사이의 균형이 필요

모든 위험을 제거하는 것의 우선순위 단계와 몇 퍼센트의 위험이 확실하게 제거되어야 하는지의 결정은 과학적 결정이 아니라 오히려 사회적 가치에 달려 있다.

 

[20장 역학에서 윤리적, 전문가적 문제]

 

∎ (355) 연구대상자에 대한 연구자의 책무

1) 최대한도로 개인의 자발적 참여 원칙을 유지하면서 정확한 정보를 제공하고 참여자의 사전동의를 받는 것

역학적 연구에서 대상자에게 정확한 정보가 제공된 후에 사전 동의를 받을 수 있는가?

만약 연구의 목적이나 가설에 대하여 참여자 모두에게 솔직히 다 이야기하는 것이 바이어스를 유도할 수 있다고 생각한다면 이 때의 동의서는 완전히 정보가 제공된 것이라고 분명히 말하기 어렵다.

2) 개인 권리와 사회복지의 균형

ex) 에이즈 감염 고위험군 남성을 대상으로 한 연구에서 지난 2년 사이에 헌혈을 했다면? 에이즈 감염 될 수 있는 그 혈액을 누가 받았는지 확인해야 할 필요성과 연구대상자의 비밀보장의 약속 사이에서 어떻게 균형을 잡을 수 있을까?

3) 연구결과의 통보

ex) 췌장암의 강한 위험요인으로 나타난 요인에 대상자가 노출되어 있다면 연구대상자는 이 정보를 받아야 하는가? 반면, 췌장암에 효과적 치료가 없어서 질병의 조기 발견이 유용하다는 아무 증거가 없다면 연구대상자에게 그 정보를 가르쳐 주면 두려움만 증가시키는 것 아닐까?

많은 역학자들은 최근 참여자들에게 연구완료시 연구결과를 받을 것인지 선택하도록 제안하고 있다.

 

∎ (356) 사적자유와 기밀유지

만약 천연두 환자가 보고되었다면? 히포크라테스도 보건당국에 보고했을 것이다.

사적자유와 기밀유지에 대한 개인의 자율성은 중요한 원칙이지만 무제한적인 것은 아니다.

 

역학적 연구에서 의무기록 사용시 사적자유와 기밀유지를 어떻게 할 것인가?

 

의무기록이 역학적 연구에서 필요한 이유는

1) 종합적 자료를 생성하거나 다른 방법으로 얻은 자료를 환자 접촉없이 확인하기 위하여

2) 면접이나 혈액검사와 같은 방법을 사용하여 다음 추적을 하는데 있어 개인별 환자 확인을 하기 위해

 

다음의 두가지 조항이 많은 연구를 불가능하게 하여 공중보건과 임상의 발전을 저해

1) 환자의 동의서는 연구자가 의무기록에 접근 하는 것을 허가 받기 전에 얻어야 한다.

⇒ 환자가 연구 참여기준에 적합한지 확인하기 위해서는 의무기록 검토가 필요

⇒ 많은 연구가 후향적이므로 연구 시작시점에서는 환자에게 동의서를 받을 수 없다. 상당수의 환자가 추적불가능하거나 사망했기 때문

⇒ 어떤 환자들은 연구의 참여를 거절한다. 그러나 비참여자들의 의무기록을 통하여 이들의 특성을 조사하면 비참여자로 인하여 결과에 어떤 바이어스가 생겼는지 조사할 수 있다. 그러나 환자의 거절 때문에 의무기록 검토가 불가능해지면 중요한 선택바이어스가 있는 경우 크기나 방향을 평가할 수 없다.

 

2) 의무기록에서 추출된 자료는 개인을 식별할 수 있는 어떤 정보도 없이 연구자가 이용 가능하도록 만들어야 한다.

but, 개인을 식별하는 것은 의무기록 정보 중에서도 필수적이다.

⇒ 의무기록 검토는 종종 질병이 있어서 다음 추적검사를 받아야 하는 대상자들을 식별하는 과정의 첫 번째 단계

⇒ 서로 다른 출처에서 특정 개인의 자료를 서로 연계하는데 있어 개인 식별정보는 필수적

⇒ 자료 연계는 각 개인에 대한 완전하면서도 치우치치 않는 정보를 생성할 수 있도록 해주는 중요한 과정

 

그래서 의무기록 검토를 제외하고 연구의 모든 단계에서 사전동의를 받는 방향으로 역학연구를 하고 있다.

 

∎ (360) 역학연구와 인종

인종을 식이와 같은 특정 생활양식 요인의 대치변수로 사용할 것이라면, 인종 변수를 대치변수로 사용하지 말고 직접적으로 식이와 생활양식에 대한 정보를 얻을 수는 없는가?

동시에 우리는 그 연구에서 인종명칭을 사용함으로써 좋지 않은 생활양식이나 특성의 실질적 대치변수로 무심코 사용하려는 것은 아닌지 질문해봐야 한다.

인종은 연구의 다른 변수에서 기대하는 것과 동일한 기준의 타당도를 갖춰야 한다.

 

∎ (363) 결과해석

정책입안자들은 현재 보도되고 있는 건강문제에 대하여 직접적으로 대응하는데 필요한 향후 연구결과를 그저 기다리는 이상적인 방법으로 대응할 수는 없다. 따라서 역학자들은 비록 더 나은 연구 또는 완벽한 연구가 바로 내일 보고될 수도 있고, 그 결론이 오늘의 결론과 상반된 것일수도 있음을 충분히 인지한다 하여도, 현재 가능한 자료를 기초로 하여 가능한 최선의 결론을 이끌어 내야만 한다.

 

∎(363) 역학자의 의무

역학자는 연구자 뿐만 아니라 교육자의 임무도 수행하여야 한다. 역학자는 다른 과학자를 포함하여 다른 보건 전문가, 법률 제정가, 정책 입안자, 변호사, 판사, 그리고 일반 대중 등 다양한 집단을 대상으로 교육에 힘써야 한다. 역학자는 향후 그들의 교육활동을 위하여 라디오, 텔레비전, 잡지, 신문 등과 같은 보도 매체와 함께 일하는 법을 배워야 한다. 또한 어떤 위험도가 환자, 의료인, 일반인들에게 받아들여지고 잘 알려져 있는지 익숙해져야 한다. 그래야만 이러한 대상들이 역학적 연구 결과를 다루고, 생활 습관 변화를 포함하는 예방방법을 적용할 수 있게 역학자들이 도울 수 있다.