<패닉 룸>은 우리의 기억을 환기시키는 다채로운 문학과 영화의 파편들을 보여준다. 복수의 대상을 음침한 저택 지하 묘지에 가둬버렸던 포우의 단편 '아몬킬라도의 술통', 혹은 음울한 '어셔 가의 몰락', 스릴러의 대가 알프레드 히치콕의 '이창', 명석한 두뇌들의 치밀한 심리전 <양들의 침묵> 그리고 상처 받은 소녀 <니키타>의 사투에 가까운 액션까지... 
<패닉 룸>의 멕 역을 위해 칸느 영화제 심사위원장의 자리를 거절했다. 처음 이 역은 니콜 키드먼이 맡기로 되어있었다. 그러나 무릎 부상을 입은 니콜 대신 그녀에게 제의가 들어왔고 평소 데이비드 핀처 감독과의 작업을 원했던 그녀는 흔쾌히 제안을 수락했다. 그리고 <양들의 침묵>이후 다시 한번 두려움에 떨면서도 모든 상황에 명민하게 대처하는 지성적 여전사로 돌아왔다.
뉴욕 맨하튼의 고급주택. 멕은 남편과 이혼하고 딸과 함께 새 집으로 이사 온다. 그 집에는 외부와는 완벽하게 차단된 안전한 공간 패닉 룸이 있다. 그 곳은 별도의 전화선과 감시 카메라에 연결된 수많은 모니터, 자체 환기 시스템, 물과 비상약 등 생존을 위한 필수품 등도 구비되어 있다. 어떤 외부 침입에도 버틸 수 있도록...
당뇨를 앓고 있는 어린 딸 사라와 폐쇄공포증이 있는 멕. 아직은 낯선 그 집에서 첫날 밤을 보내게 되는 그들 앞에 세 명의 무단 침입자가 나타난다.
할아버지가 남긴 막대한 유산을 혼자 차지하기 위해 범행을 계획한 주니어. 패닉 룸의 설계자로 아이의 양육비 때문에 동참하게 되는 버냄. 그리고 주니어가 데려온 정체불명의 마스크 맨 라울...
처음 이 세 명의 강도는 패닉 룸 안에 숨겨져 있는 거액의 돈을 차지하기위해 저택에 칩입하지만 집 안에 사람이 있다는 것을 알고나서 모든 계획에 차질이 생긴다.
멕과 사라는 그들을 피해 가까스로 패닉 룸 안으로 몸을 숨기는데 성공하지만 그들이 진짜로 원하는 것은 바로 그 패닉 룸 안에 있었다는 사실을 알게 되는데...